糖皮质激素联合地屈孕酮对不明原因复发性流产患者IL-11R、GM-CSF的影响

胡玉海 王 晶

湖北省武汉市汉口医院(430012)

复发性流产占总妊娠的1%，发病原因复杂，其中50%流产原因不明，称为不明原因复发性流产[1-2]。地屈孕酮是治疗不明原因复发性流产的常用药物，可补充患者黄体功能，调节母胎免疫环境[3]。糖皮质激素是机体应激反应最重要的调节激素，对不明原因复发性流产患者补充糖皮质激素有提高NK细胞作用，对预防复发性流产有积极作用[4]。近年有研究认为多种细胞因子参与了不明原因复发性流产，寻找有效的细胞因子可能为不明原因复发性流产提供有效的治疗手段[5]。IL-11R为IL-11受体，在蜕膜化和早期植入过程中起重要作用；GM-CSF指粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，可促进滋养叶细胞增殖为细胞滋养叶细胞，产生人绒毛膜促性腺激素及人胎盘生乳素，加快胚胎植入；同时还能刺激胎盘滋养层细胞产生和分泌IL-10，阻断母胎界面的淋巴细胞激活[6-7]。但目前还需进一步证实IL-11R、GM-CSF与不明原因复发性流产的关系。因此，本研究探讨糖皮质激素联合地屈孕酮治疗对不明原因复发性流产患者IL-11R、GM-CSF的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年3月-2019年3月在本院接受治疗的不明原因复发性流产患者107例。纳入标准：①符合诊断标准[8]；②无严重肝肾功能障碍者；③生殖道无畸形；④配偶精液检查正常。排除标准：①3月内使用过激素类药物；②先天免疫性疾病、凝血功能障碍及血液系统病变；③神志不清；④合并卵巢肿瘤；⑤宫腔病变；⑥肝肾功能异常；⑦依从性较差；⑧对本次药物过敏。随机分组法分为两组。本研究经本院伦理委员会审批，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

两组患者均结合症状给予黄体酮等常规保胎治疗。单药组入院给予口服地屈孕酮(荷兰苏威制药有限公司，10mg)10mg，2次/d。联合组在单药组基础上给予泼尼松片口服(上海信谊药厂有限公司)5mg，1次/d。两组均持续口服至以往流产周数后2周停药。

1.3 观察指标

采集治疗前、治疗后肘静脉血，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定血清IL-11R、GM-CSF、孕酮(P)、雌二醇(E2)、β人绒毛促性腺激素(β-HCG)；采用凝血仪测定凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)；记录妊娠结局及不良反应发生情况。疗效评价：显效，胎儿发育良好，凝血指标恢复正常；有效，胎儿存活，凝血指标有所改善；无效，临床症状无改善或恶化。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 一般情况

联合组54例，年龄(28.6±2.1)岁(24～34岁)，妊娠(62.3±3.2)d(55～74d)，流产(3.6±0.5)次(2～6次)。单药组53例，年龄(28.6±2.2)岁(24～36岁)，妊娠(62.5±3.3)d(55～79d)，流产(3.5±0.5)次(1～6次)。两组比较无差异(P<0.05)。

2.2 临床治疗效果比较

联合组总有效率高于单药组(P<0.05)(表1)。

表1 两组临床治疗效果比较[例(%)]

2.3 血清IL-11R、GM-CSF水平比较

治疗前，两组血清IL-11R、GM-CSF水平无差异；治疗后，两组血清GM-CSF均下降且联合组低于单药组，两组IL-11R均上升且联合组高于单药组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后IL-11R、GM-CSF水平比较

2.4 凝血功能指标比较

治疗前，两组凝血功能指标无差异；治疗后，两组血清FIB均下降且联合组低于单药组，两组APTT、TT均上升且联合组高于单药组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后凝血功能指标比较

2.5 性激素水平比较

治疗前两组性激素比较无差异，治疗后两组血清P、E2、β-HCG均上升且联合组高于单药组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后性激素水平比较

2.6 妊娠结局比较

联合组成功分娩率高于单药组，异位妊娠、再次流产率低于单药组(均P<0.05)。见表5。

表5 两组妊娠结局比较[例(%)]

2.7 不良反应发生情况比较

治疗后，联合组出现轻度胃胀1例，盆腔痛2例，总发生率为5.6%(3/54)；单药组出现轻度胃胀2例，盆腔痛1例，乳房肿胀2例，总发生率为9.4%(4/53)。两组不良反应发生率无差异(P>0.05)。

3 讨论

复发性流产多由于母体对胚胎免疫耐受出现异常，诱发母体对胚胎的排斥反应，长时间排斥易导致不明原因复发性流产[9-10]。地屈孕酮是临床治疗不明原因复发性流产的常用药物，可使子宫内膜进入完全的分泌相，与孕激素受体亲和力强，能抑制子宫收缩，促进黄体分泌雌、孕激素[11]。经研究证实[12]，地屈孕酮能增加子宫内膜异位症容受反应，促进淋巴细胞的增殖，调节“母一胎”免疫平衡，确保胚胎正常发育，减少复发性流产风险。但地屈孕酮单一用药效果不佳，往往需联合其他药物共同治疗。近年有研究发现糖皮质激素具有较大的抗炎作用及免疫抑制效应，在复发性流产治疗中有重要作用[13]。泼尼松龙是一种糖皮质激素，可降低患者免疫反应，减少血管阻塞，还能调节患者的黄体功能，促进体内激素提高[14]。有研究显示，泼尼松龙能调节患者体内雄激素及淋巴细胞的分布，在免疫性疾病中具有较好的治疗效果[15]。本研究结果显示，糖皮质激素联合地屈孕酮治疗总有效率高于单独使用地屈孕酮患者，且成功分娩率也高于单药组，异位妊娠、再次流产率低于单药组，但不良反应未见差异。说明，联合治疗能提高不明原因复发性流产的治疗效果，降低再次流产的发生率，安全性也较好。

胚胎植入是妊娠建立和维持的关键过程，在子宫内膜中IL-11R与IL-11结合传递到细胞质中，是调节造血的关键因子；GM-CSF是1977年发现一种细胞因子，作为一种微炎症因子可通过TNF-α参与胎盘生长的调节及胚胎的早期妊娠发育与丢失，能阻断母胎界面的淋巴细胞激活，为滋养层细胞在子宫中的侵入和生长创造有利条件。有研究显示，妊娠期GM-CSF缺乏会对胎儿和胎盘发育产生不利影响[16-17]。本研究发现，在不明原因复发性流产患者中IL-11R表达较低、而GM-CSF表达较高，经过治疗后血清GM-CSF水平降低，IL-11R水平提高，且变化幅度高于单独使用地屈孕酮患者。进一步说明糖皮质激素联合地屈孕酮可通过改善患者IL-11R、GM-CSF水平提高临床疗效。分析其原因可能是：不明原因复发性流产时患者处于微炎症状态，而糖皮质激素可通过抑制炎性递质产生，调节免疫功能，阻断淋巴细胞的识别抗原等，发挥抗炎作用，从而降低IL-11R、GM-CSF水平。本研究还显示，糖皮质激素联合地屈孕酮治疗患者血清FIB水平低于单药组，APTT、TT及P、E2、β-HCG高于单药组。提示联合治疗可通过改善患者凝血功能及性激素水平提高治疗效果，降低再次流产率。王云燕[18]等研究显示，泼尼松龙可调节复发性流产患者体内黄体功能，提高孕妇体内性激素水平，从而保证分娩需要。分析其原因可能是因为发生不明原因复发性流产患者激素水平处于异常状态，而糖皮质激素联合地屈孕酮可通过抑制垂体促肾上腺皮质激素分泌而改善患者孕激素水平，从而起到降低异位妊娠和再次流产作用。

综上所述，在不明原因复发性流产患者中应用糖皮质激素联合地屈孕酮治疗效果显著，可有效改善患者血清IL-11R、GM-CSF水平，未增加不良反应。