冠状病毒通用疫苗研发竞赛已经开始

编译 米斛

2021年10月21日，美国疾控中心（CDC）向大部分美国人颁布了注射新型冠状病毒疫苗加强针的许可。在这之前，已经有大约1 000万美国人通过各种方式提前注射了加强针，其中很多人仅仅是为了提升自身在疫情中的安全感。两天之后，英国政府发布了一条不那么“安全”的消息：新冠病毒的新变种德尔塔+型已经出现，并且已经占该国病例的6%。相比高传播力的德尔塔型，德尔塔＋型的传播力更胜一筹。

这些接二连三的事件就是当前过山车般疫情形势的代表，疫情无穷无尽的反复让人疲惫。一个科学家联盟提出了问题：我们做什么才能让疫情停止？

各个研究团队在过去几个月刊登了或准备刊登大量的文献，他们提出了通用冠状病毒疫苗的设想。这种疫苗能够帮助人类抵御全部冠状病毒的侵袭，包括当前流行的新冠病毒以及可能出现的各种能够导致大流行的新冠变异病毒。

要实现这一目标是十分困难且复杂的，当前尚没有一个研究组接近达成这一目标。通用疫苗可以针对像流感病毒一样反复发生基因变异的病毒，但近几年的相关研究并不成功。不过研究者认为，相比流感通用疫苗，冠状病毒通用疫苗的研发更容易一些。一方面是因为冠状病毒的基因与流感病毒相比更为简单，另一方面是因为新冠病毒大流行对人类社会造成了巨大的压力。

近20年中，新冠病毒是第三个成为人类疾病主要致病因素的冠状病毒，前两个分别是2003年流行的SARS病毒和2012年开始流行的MERS病毒。在之前的20世纪、19世纪甚至整个中世纪，冠状病毒的流行此起彼伏。而上千种尚未被识别的冠状病毒可能正潜伏在蝙蝠及其他野生动物或圈养动物身上。这些病毒随时准备进行跨物种传播，一有机会便会导致病毒在人类社会中的大流行。

西北大学病毒免疫学家和助理教授、撰写数篇通用疫苗方法综述的巴勃罗·佩纳洛扎-麦克马斯特（Pablo Penaloza-MacMaster）说：“新冠疫情不是第一次，也不会是最后一次冠状病毒大流行。毕竟在过去20年间，我们已经遇到了三种可能导致疾病大流行的冠状病毒。我们希望能在下一次大流行之前做好准备，并且现在就开始行动。”

不止这些研究团队在这一领域工作并感到紧迫。防疫创新联盟是一个公私合营的非营利机构，致力于将政府和慈善组织的资金注入有价值的项目。今年3月，他们宣布投入2亿美元用于支持通用冠状病毒疫苗的研究。

研发通用疫苗是一项极具挑战性的工作。为了让疫苗能够保护人类免遭多种类型、毒株或变异的病毒侵袭，研究者需要找到这些病毒共有且人类免疫系统能够识别的位点，并把该位点整合入疫苗中。举例来说，血凝素是一个榔头形状位于流感病毒表面的蛋白。血凝素可与肺细胞上的受体相结合导致病毒感染。不同流感病毒的血凝素之间有着微小的差异，研究者正是利用这一蛋白的差异对流感病毒进行分类。因为血凝素的变异集中在头部，通用流感疫苗的设计思路是诱导免疫系统对更少发生变异的“榔头柄”产生特异性免疫。

尽管研究者在过去几十年间始终未能找出一个可用于流感通用疫苗的病毒蛋白位点，但这项研究的热度一直很高。2018年，第一个流感通用疫苗进入III期临床试验，但在两年后宣告失败。当前还有其他几种流感通用疫苗处在临床试验阶段。

虽然冠状病毒的变异较流感病毒少，但这些变异还是给科研人员带来了很大的麻烦。最早出现的SARS病毒与新冠病毒的基因组相似度大约是80%，而MERS病毒与新冠病毒的相似度只有50%。

这是因为冠状病毒家族由阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔4个组（属）组成，一个组内还分为各个亚组。阿尔法和贝塔组冠状病毒是人类易感的，伽马和德尔塔组大多在动物间传播。阿尔法组的患者最常表现为普通感冒，但在历史上曾经导致病毒大流行。贝塔组的患者常有严重的症状。贝塔组病毒内部有完整的附属分类，包括：导致SARS 1和SARS 2的沙贝病毒、导致MERS的梅贝科病毒、导致普通感冒的恩贝科病毒。未来，贝塔组冠状病毒还可能产生新的变异。

北卡罗来那大学病毒免疫学家兼博士后研究员大卫·马丁内斯（David Martinez）说：“2003年的SARS病毒以及当前流行的新冠病毒及其全部的变异种均属于沙贝病毒亚组。我认为研发一种针对这些病毒的通用疫苗是较容易的。但MERS病毒可用于疫苗的位点与SARS病毒和新冠病毒上的位点有较大差异。如果我们要研发一种同时针对MERS病毒、SARS病毒和新冠病毒的疫苗，难度将增大很多。”

新冠疫苗新进展

马丁内斯是一篇刊登在《科学》杂志上的论文的第一作者。这篇论文由北卡罗来纳大学、杜克大学和宾夕法尼亚大学共同参与。他们利用冠状病毒刺突糖蛋白制作了一个嵌合体mRNA。在小鼠实验中，他们利用该mRNA成功实现了对多种冠状病毒的免疫。

冠状病毒刺突糖蛋白的功能是与细胞受体结合，诱导病毒融合进细胞内从而开始复制。其他研究组也在通过拼接刺突糖蛋白亚单位的方式来刺激机体产生免疫反应。今年5月，杜克大学一些从事艾滋病疫苗研究的科学家将研究中制作的一个纳米颗粒移植到了冠状病毒刺突蛋白的受体结合域上。改造后的颗粒能够使猕猴同时产生针对新冠病毒及其变异、SARS病毒和蝙蝠冠状病毒的免疫力。这一研究成果刊登在《自然》杂志上。

今年9月，沃尔特·里德陆军研究所科学家领导的多机构研究团队报道了相似的成果，同样利用纳米颗粒改造的蛋白在猕猴身上实现了多种病毒的免疫。他们预计将开展I期临床试验。尽管I期临床试验只进行针对疫苗安全性的小规模测试，疫苗有效性并不会在这一试验中进行验证，但这也是冠状病毒通用疫苗的第一次人体试验。

与流感通用疫苗的研究过程类似，冠状病毒的有些位点免疫源性强，但在冠状病毒的各个变异毒株之间相似程度低。而另一些位点免疫源性相对较弱，但在各个变异毒株之间相似程度较高。研究者必须在两种位点中做出选择。

巴顿·海恩斯（Barton Haynes）是杜克大学人类疫苗研究所的医生、教授和所长，他与该研究所的研究主任凯文·桑德斯（Kevin Saunders）共同撰写了那篇《自然》论文。他说：“沙贝病毒通用疫苗的研究较为简单，因为他们的受体结合域上有一个位点，该位点的结构和氨基酸序列十分保守。但是在MERS病毒和其他冠状病毒上，这一位点则没有那么保守。”

海恩斯认为，下一步研究的重点在于制作多种候选疫苗，每种疫苗针对一组或多个亚组的病毒。随后研究者需要将这些疫苗合并成一个适用于全部冠状病毒的多价疫苗。在今年9月发表的一篇文献中，佩纳洛扎-麦克马斯特的研究组提供了另一个选择。他们使用刺突蛋白和核衣壳蛋白上的位点制造了另一种疫苗。他们也在试图利用其他位点制造的疫苗的有效性，例如在不同冠状病毒之间较为相似的融合肽。

尽管通用疫苗有着良好的前景，但其研究还停留在概念阶段，尚有很多工作需要完成。有几个疫苗已经开始在猪或除人类之外的灵长类动物身上开始实验，但大部分项目停留在小鼠实验阶段。贾斯汀·里克纳（Justin Richner）是芝加哥伊利诺伊大学的病毒免疫学家和助理教授，同时也是佩纳洛扎-麦克马斯特所发表的论文的共同作者。他说：“小鼠是实验室中用于初始研究的极好的实验动物。小鼠实验的成本相对较低，而且确实能够推动实验进展，但这些通用疫苗的研究则需要在能够模拟人类疾病、能够被冠状病毒感染的实验动物身上完成。”

为了推进新疫苗的研发，研究者将会面对一些当前尚有争议的问题，例如新疫苗是否能够完全阻断传播和感染，还是说只能防止危重病情及死亡事件的出现。他们也需要预测可能造成下一次冠状病毒大流行的冠状病毒属于哪个组，并判断研制的疫苗是否能够覆盖该种病毒。最重要的是，这些项目十分依赖政策制定者和赞助商的支持，但基础科学研究并不会在几年内有所产出。

里克纳说：“我们知道全球有无数寄居于动物宿主的病毒，其中部分病毒可能在人类社会中广泛传播，我们更有兴趣针对这些造成或可能造成大流行的病毒去开发医疗对策。‘9·11’ 事件之后，相关领域得到了极大的推动，包括针对流行病和生物恐怖主义的医疗对策，但很多项目的资金并未增加。”

当前的问题在于政府管理人员和公众已对新冠大流行反复的局势感到疲惫。他们可能已经不愿面对下一次大流行确实可能发生的事实，他们甚至不愿想象这件事。

资料来源 Wired