PCDH19基因相关癫痫患者的临床特征及治疗效果分析

李 花， 欧阳梅， 张佩琪， 彭 凯， 金 洋， 董晓立， 胡玮冰， 闫宏钧， 赵黎明

2008年国外学者Dibbens等在限于女性癫痫伴智力低下的家系中发现PCDH19基因突变[1]，该基因突变主要表现为癫痫发作和智力低下，最近一项苏格兰流行病学调查发现PCDH19致病性突变的发病率在活产女婴中是1/20600，是女孩发育性癫痫性脑病的第二大常见病因[2]。随着基因检测技术的发展，越来越多的PCDH19基因相关癫痫的患者被确认，典型患者具有一定的临床特点，便于医务人员识别。本文介绍11例我院发现的PCDH19基因突变相关癫痫患者的临床特征及治疗效果分析。

1 材料与方法

1.1 一般资料 本研究共入组我院癫痫中心2014年9月至2019年1月收治的11例PCDH19基因相关癫痫的患者，11例患者均为女性，所有患者至少随访1 y。1例患者有热性惊厥家族史，1例患者有癫痫家族史。

入组标准：①癫痫起病年龄在1～60 m；②具有丛集性发作的特点；③癫痫发作类型包括局灶性发作、全面强直阵挛发作、强直发作、阵挛发作等；④PCDH19基因结果阳性。

1.2 方法

1.2.1 详细记录患者癫痫起始年龄、发病诱因、发作频率、有无癫痫持续状态、有无丛集性癫痫发作、癫痫发作类型、服用抗癫痫药物名称及剂量、最长无发作间歇期、精神运动发育状况、有无家族史等。

1.2.2 所有患者均在我院行视频脑电图及头颅MR检查，所有患者均有基因检测结果。

2 结 果

2.1 一般资料 本次入组11例患者，年龄最小1岁7个月，最大9岁3个月，9例(82%)患者癫痫起始年龄在1岁以内，1例患者1岁半开始出现癫痫发作，1例患者2岁开始出现癫痫发作，其中6例(55%)均在生后6～7 m起病。所有的患者均表现为丛集性发作的特点，10例患者有明确的热敏感特点。11例患者中有5例患者首次发作与发热有关，其中2例发作前有明确的疫苗接种史。患者癫痫发作形式主要表现为局灶性发作、全面强直阵挛发作及强直发作，仅有1例患者只出现局灶性发作，1例患者出现上述3种发作形式，其他9例患者均有局灶性发作及全面强直阵挛发作。仅编号5出现癫痫持续状态，其他患者均未出现过。编号4患者失访，其他患者至少有随访1 y的记录，其中患者最长无发作间期：从4 m至3 y不等，至末次随访，超过10 m无发作的患者有6例。除了编号4失访，在剩余10例患者中，编号2、6、10发育正常，其他均存在发育落后，编号7同时有自闭症(见表1)。

2.2 视频脑电图及头颅MR结果 11例患者共行33次视频脑电图检查，其中10次脑电图在非丛集性发作期进行检查，7次(70%)脑电图正常，仅有3次发作间期可见癫痫样放电。23次脑电图在丛集性发作期检查，均有异常，有3次(13%)未见明显癫痫样放电，但患者出现弥漫性慢活动，其他均可见癫痫样放电。11例患者发作间期的放电部位：局限在一侧的4次，双侧前头部放电2次，双侧后头部放电9次，中线区放电3次，双侧弥漫性放电6次，同一个患者在不同时期放电部位可出现变化。15次脑电图监测到临床发作，只有4次监测到的发作期脑电图有侧向性，其中2次发作是编号11在不同时间监测的2次发作，分别来源于左半球及右半球。

9例患者的头颅MR均未见明显结构性异常，编号5头颅MR显示右侧颞叶内侧小囊状异常信号影，考虑神经上皮囊肿可能性大，随访中未见变化。编号11头颅MR显示左侧侧脑室后角旁一小软化灶伴周围胶质增生。

2.3 基因结果 11例患者均行基因检测，9例(82%)患者基因突变位于1号外显子，2例位于3号外显子，其中5例患者为错义突变，4例为移码突变，2例为无义突变。7例患者的基因突变为新发突变，编号1患者基因突变来源于父亲，父亲为半合子，患者姐姐幼时有热性惊厥，且智力低于同龄人；编号4患者的基因提示来源于父亲，父亲有癫痫病史，16岁后未再出现发作，父亲基因结果提示为嵌合体；编号6患者的基因突变提示来源于母亲，但母亲无相关症状(见表1)。

表1 患者一般资料及基因结果

2.4 患者治疗效果分析 在11例患者中，编号4患者失访，对于其目前治疗现状不明。所有患者均为联合用药，使用2～4种药物不等。在剩余10例患者中，编号1、2、6患者在添加左乙拉西坦后发作停止，至今分别有13 m、10 m及37 m无发作；编号5患者初次发作开始服用丙戊酸钠及左乙拉西坦有19 m无发作，再发后左乙拉西坦加量后有12 m无发作，之后再发；编号10初期服用丙戊酸钠有26 m无发作，再发后加用左乙拉西坦至今有10 m无发作；编号3及7在原有治疗基础上加用托吡酯及氯硝西泮均发作减少，编号3至今4 m无发作，编号7至今10 m无发作，编号10加用苯巴比妥后至今有10 m无发作，该患者服用四种抗癫痫药物同时生酮饮食治疗；编号8患者发作频率未见改变，家属自觉在治疗过程中使用左乙拉西坦发作会有减少；编号11发作频率未见变化；编号3及10均行生酮饮食治疗，因同时有调整药物，发作有减少(见表2)。

表2 患者药物治疗分析

3 讨 论

PCDH19 基因定位于Xq22.1，属于特殊的X连锁遗传方式，表现为杂合突变女性发病，半合子男性不受累[3]，但嵌合体的男性会发病[4]。PCDH19基因含有6个外显子，编号原钙黏蛋白19，该蛋白在发育的大脑中高度表达，会影响细胞与细胞之间的黏附、神经元迁徙、维持结构完整性以及选择性重塑突触连接[3，5]，目前该蛋白的具体功能尚不清楚。关于PCDH19基因突变的主要致病机制，目前广泛认可的是“细胞干扰”机制假说[3]，健康男性和女性体内只表达野生型的PCDH19蛋白，男性半合子只表达突变型的PCDH19蛋白，相同的 PCDH19蛋白可以彼此黏附，因此表型均正常。但PCDH19基因突变的女性杂合子或男性嵌合体，体内同时表达突变型和野生型2种不同的蛋白，2种不同的细胞群共存影响了细胞与细胞之前的相互作用，因而出现临床症状。

PCDH19基因相关癫痫主要发生在女性，具有热敏感，丛集性发作特点，有多种发作类型，部分患者会出现智力低下。PCDH19基因相关癫痫需要与Dravet综合征进行鉴别，早期认为PCDH19基因是引起Dravet综合征的病因，随着对两种基因突变的临床特征进行探讨，发现SCN1A基因突变引起的Dravet综合征和PCDH19基因相关癫痫具有相似及不同点，相似点：(1)多为1岁以内发病；(2)均有热敏感；(3)病前发育正常，病后可出现发育落后；(4)多种癫痫发作类型；(5)早期发作间期脑电图往往正常；(6)影像学检查正常；(7)两者均为药物难治性。但两个基因突变也具有明显的不同点：(1)SCN1A突变引起的Dravet综合征绝大多数在1岁以内发病，而PCDH19基因相关癫痫可在1～60 m发病，中位起病年龄10 m[5～8]；(2)SCN1A突变引起的Dravet综合征容易出现癫痫持续状态，而PCDH19基因相关癫痫极少出现癫痫持续状态，多表现为丛集性发作[1，3，8]；(3)SCN1A突变引起的Dravet综合征无性别差异，而PCDH19基因相关癫痫集中在女性，只有极少数嵌合体男性发病[4]；(4)PCDH19基因相关癫痫主要表现为局灶性发作及全面强直阵挛发作，较少出现肌阵挛、不典型失神及失张力发作[8，9]；(5)SCN1A突变引起的Dravet综合征患者智力障碍往往受影响较大，而PCDH19基因相关癫痫智力受影响较小，少数病例可不伴有智力低下[10]；(6)PCDH19基因相关癫痫预后相对较好[11]。在本文中，发病年龄在6～24 m，1岁以内起病者82%，患者均有丛集性发作的特点，只有1例患者出现过癫痫持续状态，10例患者具有热敏感的特点，7例患者存在发育落后，其中1例患者有自闭症。

本研究9例患者头颅MR均未见明显，2例有异常改变，但不考虑为致痫灶，有学者报道PCDH19基因突变可合并局灶皮质发育不良[12]。本研究11例患者有33次脑电图记录，在非丛集性发作期的脑电图，70%(7/10)提示脑电图正常，在丛集性发作期的脑电图仅有13%(3/23)未见癫痫样放电，但在丛集性发作期脑电图均有异常。患者癫痫样放电部位不定，以双侧后头部放电较多，考虑与患者年龄均偏小有关，同一个患者在不同时间的脑电图放电部位不定，发作期脑电图的起始也可分别来源于左半球或右半球。PCDH19基因相关癫痫患者的脑电图在发作间期往往正常，而且癫痫样放电部位不定。

在入组的11例患者中，有9例患者的基因突变在1号外显子，2例位于3号外显子，两个家系具有明确的癫痫家族史，编号6患者的基因突变来自于母亲，但患者母亲没有症状，也进一步说明PCDH19基因相关癫痫的不完全外显，存在无症状携带者，外显率为90%～97%[1，8，10]。在1号外显子突变中，4例错义突变，3例移码突变，2例无义突变，在3号外显子突变中，分别是1例错义突变和1例移码突变。PCDH19基因突变多为新生突变，最常见的2个突变是c. 1019A>G和c. 1091dupC[5，8，13]，本研究编号1和2突变均为此改变。本研究7例为新发突变，4例来源于父亲或母亲，有人认为所有致病的错义突变均位于第1外显子的胞外区，推测此类突变可能会影响蛋白的黏附功能[13]。

在有随访记录的10例患者中，最长有37 m无发作，有5例患者显示了左乙拉西坦对PCDH19基因相关癫痫的有效性，编号1、2、6患者在加用左乙拉西坦后至随访末无发作，编号5、10也显示了丙戊酸及左乙拉西坦对PCDH19基因相关癫痫的有效性，编号3、7在加用妥泰及氯硝西泮后发作频率下降，编号9在加用苯巴比妥后发作减少，从本研究中，可以看出左乙拉西坦的效果较明显，其次为丙戊酸、托吡酯、氯硝西泮及苯巴比妥。在Lotte的研究中，回顾性分析了58例患者的治疗，发现溴化物和氯巴占对PCDH19基因相关癫痫的有效性最高，其次为丙戊酸、托吡酯、氯硝西泮、苯巴比妥、左乙拉西坦及司替戊醇[11]。因国内药物使用的限制，本研究中没有患者使用溴化物、氯巴占及司替戊醇。Lynette也分析了两项关于左乙拉西坦治疗PCDH19基因相关癫痫的研究，发现左乙拉西坦治疗PCDH19基因相关癫痫达到12 m以上无发作率分别为42%和76%，达到24 m以上无发作率分别为31%和59%[14]，这也进一步说明了左乙拉西坦对PCDH19基因相关癫痫的有效性。本研究中有2例患者联合药物及生酮饮食治疗发作有减少，关于生酮饮食对PCDH19基因相关癫痫的作用尚不明确。但也有学者认为抗癫痫药物对PCDH19基因相关癫痫无效，患者发作减少可能是由于年龄增大以及发热性疾病减少所致[15]，一些患者在青春期及成年期可以无发作[6]。从本研究也可以看出该病临床难以治疗，往往需要多药联合治疗，最多见有效的治疗组合是丙戊酸合用左乙拉西坦，或者添加其他药物治疗。

PCDH19基因相关癫痫多在婴幼儿起病，主要为女性发病，可伴有智力低下，具有热敏感及丛集性发作的特点，主要表现为局灶性发作及全面强直阵挛发作，临床常常表现为药物难治性癫痫，对于该基因突变尚无特效治疗，抗癫痫药物及药物组合对该病的治疗需要大样本长时间的随访研究。因该研究病例数较少，也无法进行基因型-表型关系的研究。以后需进一步扩大样本量，延长随访时间以进一步明确药物对PCDH19基因相关癫痫的作用，以及明确基因型-表型的关系。