冻干制剂冻干过程的控制与分析

丁辉

哈药集团技术中心 黑龙江 哈尔滨 150025

冻干制剂是通过真空冷冻干燥技术赋予药品注射剂的一种剂型，冻干制剂冻干过程是将液态药品溶液先降温冷冻至固态，再通过真空干燥将冻结的水分升华，最后形成疏松多孔、体积不变的冻干粉针制品。冻干制剂具有计量准确、微粒污染风险低、稳定性较高，便于运输保存等特点，冻干制剂在药品的生产过程中应用越来越广泛。然而，按照《中国药典》对冻干粉针制剂的质量要求，在保持药品质量活性不变的前提下，冻干制剂产品应具有外观色泽均匀、形态饱满、结构牢固、污染率低、溶解迅速和水分含量适宜等特点，因此，为确保获得高质量的冻干制剂产品，必须对冻干制剂冻干过程各关键环节进行全面的分析与有效的控制。

1 冻干制剂冻干过程

冻干过程可分为预冻、升华干燥、解吸干燥三个阶段，严格把控冻干过程各个阶段是保证冻干制剂产品质量的有效措施。

（1）预冻阶段。预冻阶段通常是在常压下将液态制品溶液低温冻结成固态冰核的过程，预冻的温度和速率是预冻阶段的关键参数。随着液态制品溶液温度的降低，水开始结冰，药液的浓度也随着升高，温度降到冰点之后液态制品溶液开始形成结晶，当温度降到某一时点时，自由水与药液全部以冰晶体形式冻结成冰核，此时温度就是共晶点，可见，只有预冻温度低于共晶点，才能保证药品的全部冻结。过冷的速度越快，温度越低，冰晶体的增长越慢，形成晶体的数量越多，晶核的质量越好，故冻温度通常比共晶点要低10～20℃，预冻速率的提高需要提前降低至箱内温度预冷，再将产品置于冻干箱板层急速冷冻。

（2）升华干燥阶段。升华干燥是通过加热将冰核中以自由水形式存在的冰进行升华，在升华的过程中，热量通过冻干箱的板层和西林瓶传送至冰核，冰核中冰晶体升华成水蒸气，再通过冰核空间孔隙上升到制品上层表面，水蒸气通过冷凝系统被周围气流带走，从而使得制品本身留在冻结的冰架中，达到制品骨架形成的目的。温度是一次干燥成败的重要影响因素，随着温度的升高，药品冰架中的结晶逐渐消失，冰架中的空穴位置开始增多，骨架形成了多孔蜂窝海绵结构，如果温度继续升高并超过塌陷温度，过高的温度会降低冰核中结晶的刚度而发生塌陷，塌陷又会封闭蒸汽扩散的通道而降低升华的速率，故在冻干曲线设定中，升华温度不能超过塌陷温度和共晶点温度，以防出现干缩或崩解。

（3）解吸干燥阶段。解吸干燥是药品中结合水或未被冻结的自由水进一步被去除的过程，因为药品中的水分不能在升华干燥期间被分离出来，为微生物的增长或化学反应提供条件，故未经解吸干燥的药品在室温中的稳定性较差。为了降低自由水的含量，解析干燥过程需要迅速提高产品温度，这是因为经过升华干燥的药品内已不存在冻结冰晶，温度的迅速升高不仅利于去除药品中的残余水分。值得注意的是，对于一些热稳定性较差的制品，长时间暴露于高温易于分解变性，故可以采用短时间高温干燥或长时间低温干燥的方式完成二次干燥。

2 冻干过程的常见问题分析

真空冷冻干燥过程是一个涉及多种学科知识和多门实践技术的复杂干燥过程，影响冻干过程的因素很多，故在冻干过程中经常出现一些问题。

（1）西林瓶底破裂或喷瓶。西林瓶破裂、喷瓶是预冻阶段最常见的异常现象，预冻阶段的预冻温度最为关键，如果共晶点温度把握不准确，瓶内物质不能冷冻完全，进入真空状态的瓶内气压降低，升华干燥过程中温度的迅速升高，瓶内的物质受热不充分，物质上层气体升华，而物质下层液态蒸发，水蒸气的大量聚集形成喷发，同时由于物质下层接触的隔板层没有蒸发特性，瓶底在预冻和升华干燥阶段的切换过程中承受不住巨大的温差，故瓶底破裂或脱底[1]。

（2）制剂产品外观不符合。产品外观不符合标准是生产研发中最为常见的问题，外观不符合的表现通常为外观不光滑、萎缩、鼓泡、瓶壁粘连等，常见的原因有以下几点：首先，预冻阶段降温速率不当或温度不足，冰核刚度不够易于塌陷，或向内部挤压形成突起；升华干燥阶段温度过高，产品内部水分被吸收不充分，易于干缩、空洞；解吸干燥不充分，制剂产品易于潮解，外观不饱满。其次，除了冻干曲线制定的问题外，如果配方中形成骨架的物质含量不足，出箱时，制剂产品会因外部环境为正常气压外观易于形成空洞状或坍塌。最后，辅料包材也会对冻干制剂产生一定的影响，如瓶塞透气性不好，对水分敏感的药品易吸潮，导致干燥失败，易于塌陷。

（3）产品质检不合格。经过冻干后的制剂产品质检不合格通常表现为溶解度差或水分超标，制剂产品复溶效果不好除了与处方内含物有关外，还有可能与冻干工艺过程有关[2]。药品含量过高，随着升华干燥温度的快速升高，冻干制剂很可能发生局部融化而导致药品浓度更高，在解吸干燥过程中析出不易溶解，水分含量直接决定冻干过程的成败，水分含量的去除贯穿冻干工艺整个过程，水溶液产品分装液层过厚，会导致下层干燥不彻底，预冻阶段，预冻速度过快不利于冰晶生长速率，冰晶过小不利于水分升华，升华干燥阶段，生物速度过快，制剂产品表面快速融化阻碍内部水蒸气的升华，二次干燥温度不足，或者解吸干燥时间不充分，药品结合水含量偏高，不利于制剂产品的稳定性。

总之，有效的控制冻干工艺过程是获得合格制剂产品的保证，只有严格把控冻干各个环节，才能避免异常现象的发生，并生产出合格的冻干制品。