成熟性畸胎瘤恶性转化为原始神经外胚层肿瘤3例并文献复习

梁春梅，管雯斌，王晓颖，王立峰，祝明洁

成熟性囊性畸胎瘤属于常见的良性生殖细胞肿瘤，一般包括2～3个完全成熟的胚层组织。成熟性囊性畸胎瘤恶性转化为原始神经外胚层肿瘤(primitive neuroectodermal tumour, PNET)临床较罕见。本文收集3例成熟性畸胎瘤恶性转化为PNET，探讨其临床病理学特征、病理诊断及免疫表型，以提高临床与病理医师的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2013年5月～2019年4月上海交通大学医学院附属新华医院诊断的3例成熟性畸胎瘤恶性转化为PNET标本。患者均为女性，年龄1～44岁；腹膜后肿块2例、子宫肿块1例，肿块直径12～18 cm。

1.2 方法2例标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，常规切片，HE染色，制片。免疫组化染色采用EnVision两步法，单克隆抗体CD99、Syn、CD56、Ki-67，均购自北京中杉金桥公司。

2 结果

2.1 临床特点例1，女童，2岁。无明显诱因下发现右上腹部肿块。腹部CT：右侧腹膜后占位，提示畸胎瘤。肿瘤生化检测CA-125、CA19-9、CEA、AFP均正常。术前NSE检测值151.6 μg/L。入院后行后腹膜肿瘤切除+后腹膜淋巴结清扫，术中见肿瘤位于后腹膜正中偏右侧，予以完整切除。例2，女性，44岁。因左侧腰部酸胀来我院就诊，CT示中下腹巨大占位，肿瘤生化检测CA-125和CA19-9均升高，CEA、AFP均正常。术前NSE检测值44.24 μg/L，入院后在全麻下行后腹膜肿瘤切除。例3(会诊病例)，女性，11岁。术前NSE检测值24.54 μg/L，在外院行卵巢畸胎瘤术。

2.2 病理学检查

2.2.1眼观 例1为后腹膜肿瘤切除标本，带包膜的结节1个，大小18 cm×12 cm×6 cm，切面囊实性，灰黄、灰白色。实性区域部分为脂肪样，部分为毛发、骨组织；囊性区域内含黏液。例2为后腹膜肿瘤切除标本，带包膜的结节1个，大小20 cm×17 cm×12 cm，切面囊实性，内含毛发、皮脂，囊壁局灶钙化。例3为会诊病例，无大体标本。

2.2.2镜检 3例组织学形态相似，低倍镜下肿瘤由分化成熟的脂肪、鳞状上皮、皮脂腺、腺上皮及软骨等成分和小圆细胞成分组成(图1、2)。高倍镜下小圆细胞呈弥漫分布，被纤维组织分割，部分呈条索状、小梁状分布(图3)；细胞体积小，核圆形，核质比高，染色质细腻，核分裂象多见，伴坏死。

2.3 免疫表型小圆细胞呈CD99(3/3)(图4)、CD56(2/3)胞膜阳性，Syn胞质阳性(2/3)(图5)，Ki-67增殖指数60%～80%(图6)。

①②③④⑤⑥

2.4 病理诊断3例均诊断为成熟性畸胎瘤恶性转化，恶性成分为PNET。

2.5 随访3例患者随访时间12个月～6年，2例儿童病例均无复发或转移，1例成人患者术后12个月死亡。

3 讨论

成熟性畸胎瘤属于常见的良性生殖细胞肿瘤，至少含有2个胚层成熟组织成分，多发于20～30岁女性；本组3例均为畸胎瘤恶性转化为PNET。畸胎瘤恶性转化是指生殖细胞肿瘤中畸胎瘤的体细胞成分向非生殖细胞肿瘤的恶性表型转化[1]。

本组2例肿瘤发生于腹膜后，1位发生于卵巢。肿块均带包膜，呈囊实性，体积较大。3例患者NSE检测值均高于正常值(15～17 μg/L)，若NSE检测值高于正常值时，应考虑畸胎瘤恶性转化为PNET的可能。组织学上肿瘤除含有脂肪、软骨、平滑肌、鳞状上皮、皮脂腺等多个成熟的胚层组织外，还可见PNET成分，表现为成片弥漫的肿瘤细胞，部分被纤维组织分割，部分呈条索状、小梁状分布。肿瘤细胞体积小，核圆形，核质比高，染色质细腻，核分裂象多见，伴坏死。免疫组化标记小圆细胞表达CD99、Syn及CD56，Ki-67增殖指数高。畸胎瘤恶变率为1%～2%，恶变多发年龄为45～60岁[2-3]，且主要恶变为鳞状细胞癌、腺癌等[4]。文献报道成熟性囊性畸胎瘤恶性转化为PNET临床罕见[5-6]，好发于青少年，临床表现多以腹痛、腹部包块为主，多发于卵巢、腹膜后等。PNET是具有神经外胚层分化特点的小圆细胞恶性肿瘤，有EWSR1 22号染色体基因异位[7]。

成熟性畸胎瘤恶性转化为PNET，需与卵巢原发性PNET进行鉴别。卵巢原发性PNET又称为单相畸胎瘤，多由神经外胚层组织构成，属于周围型PNET。当肿瘤表现为弥漫性生长的小细胞、胶质细胞或神经细胞的分化时，应考虑外周型PNET/Ewing肉瘤的可能性，CD99和Fli-1均阳性，GFAP阴性并有EWSR1基因重排。若肿瘤组织形态学和CD99均无法确诊时，应用荧光原位杂交检测EWSR1基因融合或易位对卵巢PNET的诊断具有重要意义[8-9]。病理形态学及免疫组化与畸胎瘤恶性转化为PNET相同，因此取材时应仔细观察病变处是否有其他胚层的成分。

鉴别诊断：(1)未成熟性畸胎瘤，多见于幼儿，肿瘤中含有不成熟的胚胎性成分，主要是原始的胚胎性神经外胚层组织[10]。镜下观察神经毡的背景中常见原始神经管或菊形团，细胞呈嗜碱性的梭形细胞，细胞核深染，伴明显异型性。免疫组化神经管成分可表达Syn、CD56，不表达CD99，而成熟性畸胎瘤中恶性转化为PNET是体细胞转化而来，免疫组化标记表达CD99，可资鉴别。(2)无性细胞瘤，发病年龄多为10～30岁，镜下见肿瘤细胞呈巢状或条索状分布，被纤维间隔包裹，纤维间隔中伴淋巴样细胞浸润，瘤细胞胞核大，胞膜清晰，胞核居中。畸胎瘤恶性转化为PNET也可以排列成巢状被纤维间隔包裹，免疫组化标记PLAP、CD117等在无性细胞瘤中表达，可资鉴别。(3)粒层细胞瘤，成人型粒层细胞瘤好发于中年及绝经后妇女。镜下肿瘤细胞大小较一致，呈片、巢状及条索状排列，向周围组织浸润性生长；肿瘤细胞多呈圆形、椭圆形或多边形，核膜显示有皱褶，圆形或椭圆形，核仁明显，胞质丰富，呈嗜酸性。免疫组化标记不表达CK7、EMA，表达CD99、α-inhibin、Calretinin等特点，可与该肿瘤加以鉴别。幼年性粒层细胞瘤多发于30岁以前的女性患者，镜下肿瘤细胞呈弥漫性或结节状分布，伴幼稚的滤泡结构，核较幼稚无核沟，有异型性。免疫组化表达α-inhibin、Calretinin等，可协助诊断。(4)小细胞癌，高血钙型小细胞癌好发于年轻女性，约50%患者伴血钙升高，当患者血钙不高时需与成熟性畸胎瘤中恶性转化PNET进行鉴别。镜下见肿瘤细胞呈弥漫分布，核分裂象多见，部分瘤细胞较小，胞质少，部分细胞胞质较丰富呈嗜酸性。小细胞癌分子检测SMARCA4(BRG1)突变，可协助诊断。(5)肺型小细胞癌，属于卵巢的神经内分泌癌，多见于绝经后女性。肿瘤细胞较均一，呈淋巴细胞样或者燕麦细胞样，免疫组化标记表达Syn、CgA、CD56、NSE，可协助诊断。(6)畸胎瘤恶性转化为神经母细胞瘤，神经母细胞瘤是腹膜后常见的肿瘤，儿童多发，需与畸胎瘤恶性转化PNET鉴别。肿瘤除含有成熟性囊性畸胎瘤成分外，部分区域为弥漫性小圆细胞或卵圆形细胞，细胞大小一致，胞质少，核质比大，核深染，核分裂象多见，有明显的假菊形团结构。免疫组化标记肿瘤细胞胞质表达NSE、PHOX，不表达CD99。(7)畸胎瘤恶性转化为胚胎性横纹肌肉瘤，好发于10岁以下幼儿，男性多见；主要发生于头颈部和泌尿生殖道，也可发生于腹膜后和盆腔。胚胎型横纹肌肉瘤区域由纺锤形或椭圆形的多形性瘤细胞组成，细胞核深染，胞质稀少，核分裂象多见。可见较大的多角形横纹肌母细胞，丰富的嗜酸性细胞质，细胞核呈偏心位。免疫组化标记表达vimentin和desmin，不表达CD99。(8)未分化肉瘤，与成熟性畸胎瘤中恶性转化PNET在组织形态学和免疫表型有重叠，通常两者均表现为弥漫性生长方式，上皮标志物灶性表达或缺失，表达神经内分泌标志物。但在未分化肉瘤中神经内分泌标记仅局灶表达。CD99和Fli-1弥漫强表达，至少表达一种神经内分泌标志物和低分子角蛋白表达缺失，更支持PNET的诊断；而未分化肉瘤可能出现BRG1、BRM和INI1表达缺失。

目前，成熟性畸胎瘤恶性转化PNET治疗以手术切除为主，术后辅以放、化疗。化疗包括长春新碱、阿霉素和环磷酰胺与异环磷酰胺和依托泊苷的交替使用[11]。Jaramillo-huff等[12]报道1例12岁女童，术后12个月无复发。本组例1和例3均为儿童，术后分别随访6年、15个月，均无复发及转移。例2为成人，术后1年死亡，提示儿童患者预后好。

综上所述，成熟性畸胎瘤中恶性转化为PNET非常罕见。正确的诊断及鉴别诊断对患者的治疗有重要意义，需积累更多病例进一步分析，更好的认识该肿瘤的临床特点。