宫颈微偏腺癌五例误诊原因分析

胡正俊，何跃东

宫颈微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma of the cervix, MDA)也称宫颈恶性腺瘤，临床罕见，其组织学表现为分化极好的宫颈黏液腺体，与宫颈良性病变及正常宫颈腺体难以区分，且临床症状缺乏特异性，恶性程度高、侵袭性强、易转移，早期诊断困难，往往因延误诊断导致预后不良。我院2019年1月—2021年1月收治的19例MDA，其中5例漏诊及误诊，漏误诊率26.3%，本文分析漏误诊患者的临床资料，探讨其漏诊及误诊原因，为该疾病的早期诊断及治疗提供参考。

1 临床资料

1.1一般资料 本组5例年龄为33～54(41.60±8.91)岁；病程1～61个月；均已婚，除1例未生育外，余4例孕产次数均为1次，其中1例已绝经7年。

1.2临床表现及医技检查 ①1例因“腹痛20 h”于当地医院急诊科就诊。全腹部CT提示，小肠多处肠管见同心圆征象，局部肠管及肠系膜肿胀，周围脂肪间隙模糊，其近端管腔扩张、积液，盆腔积液，多系肠套叠、伴肠梗阻，多处套头内见稍高密度影及不规则钙化灶，合并蛔虫症待排查；胆囊体积增大，囊壁光滑，胆囊腔及胆囊管多发结石可能；子宫体下段左侧壁见一多房分隔囊状影，大小为3.3 cm×3.0 cm；双侧附件区见多发分隔囊状影，部分融合，较大截面为11.2 cm×9.7 cm，壁薄而光滑，囊肿？囊腺瘤？其他？初步诊断为肠套叠、胆囊结石、双侧附件区囊肿。急诊行剖腹探查，行部分小肠切除术+双侧卵巢囊肿剥除术+胆囊切除术，术后给予抗感染、止痛、营养支持、补液等治疗。术后病理显示，小肠：绒毛状管状腺瘤；左右卵巢囊肿：均为黏液性囊腺瘤。②1例因“腹胀6个月，加重伴腹痛1个月”就诊。患者6个月前出现腹部膨隆增大，无腹痛、排便异常，未就诊；1个月前出现腹部胀痛伴肛门坠胀不适，大便量少、干燥，无异常阴道出血、流液。遂于我院门诊就诊，专科查体：外阴发育正常，阴道通畅，少许血性分泌物，宫颈光滑，轻度举摆痛；腹部膨隆，盆腔扪及大小23 cm×20 cm包块，边界清楚，轻压痛。经阴道彩超提示，盆腹腔巨大囊性占位，子宫内膜回声不均匀，厚0.6 cm，盆腹腔积液4.1 cm、3.1 cm。盆腹部增强CT显示，盆腹腔巨大分隔状囊性团块影，可见少许实性成分，增强可见右侧卵巢血管蒂征，考虑右侧附件来源肿瘤性质病灶。宫颈细胞学检查见少量鳞状上皮细胞呈炎性改变；人乳头状瘤病毒(HPV)阴性。患者于当地医院行腹腔镜下右侧卵巢肿瘤切除术+双侧卵巢切除术+双侧输卵管切除术。术后病理提示，右侧卵巢：黏液性囊腺瘤；左侧卵巢：未见异常；输卵管未见异常。③3例分别因“月经量增多5个月，脓性白带增多3个月”“阴道排液3年，同房后阴道出血6个月”“阴道排液5年”就诊，3例均反复多次行宫颈脱落细胞检查未见异常、HPV均为阴性。

1.3误诊及漏诊情况 本组中2例因盆腔包块行手术治疗，并误诊为卵巢黏液性囊腺瘤；3例反复多次宫颈细胞学检查均未发现异常，其中1例行宫颈环形电切术(LEEP)后仍发生漏诊。总体漏误诊时间3～60个月。

1.4确诊、治疗及预后 ①1例因肠套叠手术后诊断为卵巢黏液性囊腺瘤，术后3个月出现下腹部膨隆伴腹胀，进行性加重，复查全腹部增强CT提示，腹盆腔见两个巨大囊状低密度影，考虑卵巢来源病变，遂至我院就诊。卵巢囊肿病理切片送至病理科会诊提示，左右卵巢囊肿：黏液性囊腺瘤伴右侧局灶交界性改变；小肠肿物：均考虑Peutz-Jeghers息肉。专科查体：宫颈暴露困难，子宫及双侧附件触诊不清，盆腔扪及直径约30 cm包块，边界清楚，不活动，推挤压迫直肠。初步诊断为盆腔巨大包块(卵巢黏液性交界性囊腺瘤复发？其他？)、Peutz-Jeghers综合征。遂行盆腔巨大包块切除术+右侧输卵管切除术+左侧卵巢囊肿剥除术+大网膜切除术+阑尾切除术。术后病理提示，双侧卵巢见黏液性腺癌，结合免疫组织化学检查结果，建议行宫颈活组织病理检查明确卵巢肿瘤来源。最终病理结果：宫颈胃型黏液腺癌(微偏腺癌)，左、右卵巢均见黏液性腺癌；结合形态及免疫组织化学检查结果，符合“宫颈胃型黏液腺癌(微偏腺癌)”转移。再次行开腹广泛性全子宫切除术+左侧附件切除术+盆腔淋巴结清扫术+腹主动脉旁淋巴结清扫术。术后病理显示，宫颈胃型黏液腺癌(微偏腺癌)，侵及间质深1/3层(>1/2全层)，癌累及颈体交界及宫体内膜、左卵巢、左输卵管浆膜；未累及阴道断端、左右宫旁、左右盆侧壁手术切缘、右侧盆腔腹膜和小肠粘连带，癌未转移至送检的各组淋巴结；免疫组织化学检查结果：CK7+，CK20-，PAX-2-，MCU-5+，MUC-6+，CDX-2-，SATB-2-，CA125-，MUC-2-，Ki-67阳性率约10%。术后予紫杉醇+顺铂+贝伐珠单抗方案化疗5次，放疗25次(后装2次)，随访至今7个月未复发。②1例因盆腔包块手术后诊断为卵巢黏液性囊腺瘤，术后腹部胀痛、肛门坠胀感等未见缓解，外院反复就诊未发现异常，随后于当地医院行宫颈活组织病理检查并将病理切片送至我院会诊，提示宫颈胃型黏液腺癌(微偏腺癌)，免疫组织化学检查结果：CK7-、CK20-、MUC-6+、PAX-8+、P16小灶+、CDX-2-、SATB-2-、CEA-、Ki-67阳性率约55%。卵巢囊肿病理切片会诊，提示右卵巢囊肿见黏液性肿瘤，考虑MDA转移。专科查体：宫颈呈桶状增大，接触性出血，累及阴道穹隆。诊断MDA Ⅳ期，建议行放化疗。患者予紫杉醇+顺铂方案化疗2次，未手术。③3例反复多次宫颈细胞学检查阴性者中，1例第2次宫颈脱落细胞检查见不明意义的非典型鳞状上皮细胞，行阴道镜下宫颈活组织病理检查，经病理科会诊确诊为MDA；专科查体：宫颈肥大，呈桶状，可见大小5 cm质硬结节，无接触性出血；宫体增大，质中，无压痛。初步诊断为MDA Ⅱa2期，术前予紫杉醇+顺铂化疗1次后行剖腹探查术+盆腔多点活组织病理检查，术中可见：子宫后壁下段见浸润肿瘤组织，双侧主韧带、骶韧带、宫旁组织、阴道旁组织不同程度受累、增厚变硬，受癌累及组织接近盆侧壁；膀胱后壁与子宫前壁粘连，膀胱表面见多个白色质硬肿瘤结节；子宫后壁下段及直肠前壁见肿瘤组织浸润；左闭孔、右髂内、右髂外、右闭孔淋巴结增大变硬，余未见异常。术中冰冻活组织病理检查提示，直肠表面结节及膀胱表面结节均见少量腺癌累及；右髂内外1/2枚淋巴结及右闭孔1枚淋巴结见转移癌。未进一步扩大手术范围，嘱患者出院后进行化疗+放疗。1例先后4次宫颈细胞学检查均阴性，宫颈活组织病理检查提示重度慢性宫颈及宫内膜炎伴糜烂、鳞化，个别腺体轻度非典型增生，行宫颈LEEP治疗，术后病理诊断MDA。专科查体：宫颈增大，直径约4 cm；宫体增大如孕50 d，质硬。初步诊断：MDAⅠb2期。给予紫杉醇+顺铂化疗1次后行开腹广泛性子宫切除术+双附件切除术+盆腔淋巴结清扫术。术后病理显示MDA，浸润间质>1/2全层，累及颈体交界处内膜及间质，转移至左髂内外淋巴结；癌未累及阴道穹隆及断端、左右盆侧壁手术切缘、双侧宫旁组织和双侧附件，未转移至其余各组盆腔淋巴结。免疫组织化学检查结果：CK7+、CK20-、P53+、ER-、PR-、CEA灶性+、Ki-67异型腺体少数。术后定期随访，至今未复发。1例先后3次宫颈细胞学检查均阴性，宫颈LEEP术后病理提示慢性宫颈及宫颈内膜炎伴糜烂、鳞化；专科查体：宫颈不肥大，光滑，无接触性出血。入院行分段诊断性刮宫+宫颈锥切术，术中冰冻活组织病理检查提示MDA，遂行开腹广泛性子宫切除术+双侧附件切除术+盆腔淋巴结清扫术+腹主动脉旁淋巴结取样。术后病理显示MDA，癌灶位于宫颈管上段至颈体交界处，浸润宫颈间质近宫旁并累及宫体下段肌层；癌未累及左右宫旁、左右盆侧壁手术切缘、阴道断端、双侧附件及所送盆腔各组淋巴结。免疫组织化学检查结果：CEA散在+、HMPG++、P16+、Ki-67阳性率约5%。随访至今未复发。

2 讨论

2.1疾病概述 MDA是一类临床罕见的宫颈腺癌，其发病率为宫颈腺癌的1%～3%，占所有宫颈癌的0.15%～0.45%[1]。2014年WHO肿瘤分类中，将宫颈胃型腺癌归为宫颈黏液腺癌的一种，而MDA是宫颈胃型腺癌中的高分化亚型[2]。MDA的典型特征是分化极好的宫颈黏液腺体，与正常宫颈腺体极为相似，且病灶常位于宫颈间质的深部，因此临床上宫颈细胞学检查大多是正常的，宫颈小块表浅活组织病理检查漏诊率高。MDA的发病机制尚不明确，目前认为其发病与HPV感染无关。据报道大约10%的MDA与Peutz-Jeghers综合征相关[1]，Peutz-Jeghers综合征是一种常染色体显性遗传综合征，常由STK11基因的生殖系突变引起，与胃肠道肿瘤及多种女性生殖道肿瘤风险增加有关。而STK11基因突变在MDA的发生发展过程中起着重要作用，有研究显示，在55%的MDA患者中发现了STK11基因的体细胞突变[3]。有学者认为，小叶状宫颈内膜腺体增生(LEGH)为MDA的癌前病变，因二者具有相似的组织学特征及染色体突变，但其转化机制尚不明确[4]。Takatsu等[3]发现，LEGH的一个亚群表现出了相同的X染色体失活模式，其可能是MDA和宫颈腺癌等恶性肿瘤前驱病变，此外，STK11基因突变可能参与了LEGH向MDA的进展过程。目前，MDA的治疗方案与同期宫颈腺癌相同，术前已确诊的早期MDA患者以手术治疗为主，术后根据病理结果辅以放化疗；晚期MDA多采用以放疗为主的综合治疗。与普通宫颈腺癌相比，MDA更易发生淋巴脉管浸润、盆腔淋巴结转移、卵巢转移及腹膜转移，预后更差[5]。而晚期MDA与不良预后相关，据报道，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期MDA患者的平均生存期分别为60.0、38.0、22.8和5.4个月[6]。

2.2诊断

2.2.1临床表现：MDA常表现为阴道大量排液，呈水样或黏液样，也可表现为接触性或绝经后阴道出血、间断性下腹痛、腹胀等[7]。妇科检查：因MDA具有高度浸润的特点，病变多位于宫颈间质上部，通常不会形成界限分明的病灶，故部分患者宫颈外观正常，肉眼无明显异常改变。部分患者可发现宫颈肥大，呈桶状增粗、质地硬[1]。部分可见宫颈糜烂样改变或菜花样赘生物。

2.2.2影像学检查：临床上常用的检查手段有盆腔超声、CT、MRI等，影像学检查显示宫颈多房性囊性病变侵犯宫颈间质深部，且含有实性成分可能提示宫颈恶性病变[8]。超声检查可表现为多发囊性病变或实性病变，病灶边缘光滑，周围血管增多，其与宫颈纳氏囊肿的鉴别要点为MDA伴有病灶周围的血管增生[1]。与CT相比，MRI的软组织分辨率高，在诊断MDA上更具优势，有文献提出，MRI可以反映某些宫颈肿瘤的组织病理学类型[9]。MDA的MRI表现为子宫颈增大，宫颈间质多发囊性病灶，囊肿在T1WI呈低信号，T2WI呈高信号，增强后囊肿明显强化；因伴有不同程度的实性成分，MDA病灶在磁共振扩散加权成像中呈不同程度的扩散受限[10-11]。已病理证实MDA者，CT及MRI检查有助于判断有无转移，可指导治疗方式的选择。

2.2.3宫颈细胞学和组织病理学检查：MDA组织分化极好，常浸润宫颈间质深部，且病灶多为局灶性，故常规宫颈细胞学检查阳性率低，宫颈表浅、小块活组织病理检查容易漏诊。临床上建议采用宫颈和宫颈管的深部活组织病理检查(>5 mm)或宫颈锥切以提高诊出率。也有学者建议，宫颈管活组织病理检查深度可>8 mm，若发现腺体浸润即可考虑MDA，因正常宫颈腺体深度不会超过7 mm[12]。一项系统评价显示，宫颈细胞学和活组织病理检查对MDA的检出率分别为32.7%和50.7%，而在142例接受宫颈活组织病理检查的患者中有30例经2～5次检查后方诊断MDA[13]。Lee等[6]研究显示，宫颈细胞学、活组织病理检查和锥切术对MDA的检出率分别为7.6%、62.5%和40.0%，其中有6例(35.3%)因妇科良性疾病行子宫切除术后被意外诊断为MDA。

2.2.4免疫组织化学：HIK1083和MUC-6是胃幽门腺黏蛋白的特异性标志物，在MDA中有较高的阳性表达率，据报道有81%的MDA病例可检测到MUC-6阳性[14]，而在其他宫颈腺癌中仅轻微表达，但需注意LEGH中也可表达HIK1083。CEA、P53在MDA中均呈阳性或强阳性表达而宫颈正常腺体呈阴性，P16、PR和ER在MDA中呈阴性，Ki-67增殖指数增高，这些指标均有助于鉴别宫颈良性和恶性病变[1]。AB/PAS特殊染色时MDA腺体呈红色，而正常宫颈腺体呈紫色，亦有助于鉴别MDA与正常宫颈腺体[15]。CK20是一种Ⅰ型细胞角蛋白，特异性存在于胃和肠黏膜中，据报道有49%的MDA病例局部CK20呈阳性[14]。CK7(Ⅱ型细胞角蛋白家族)在除宫颈鳞癌外的大多数鳞癌中均为阴性，CK7在宫颈腺癌中的阳性表达率为100%，在宫颈鳞癌中的阳性表达率为87%，可作为鉴别宫颈腺癌和其他来源鳞癌的辅助标志物[1]。

2.3鉴别诊断 ①与宫颈腺体良性增生，如LEGH、宫颈内膜异位症等相鉴别。LEGH表现为多发囊性病灶，组织学上较难区分LEGH和MDA，LEGH表现为宫颈腺体排列有序，呈分叶状增生，局限于宫颈壁表面1/2，缺乏浸润特征，而MDA表现为大小和形状各异的腺体排列随意，广泛浸润间质，通常伴有局灶性结缔组织增生和细胞异型性[16]。目前认为LEGH是宫颈良性病变，有学者将部分存在细胞异型性，但没有宫颈间质浸润证据的LEGH，命名为非典型LEGH，并认为非典型LEGH是MDA或宫颈胃型腺癌的癌前病变，对于非典型LEGH建议手术完全切除[17]。据相关报道，LEGH的临床恶变率为1.4%[18]。②与其他类型宫颈腺癌相鉴别。肿瘤细胞内无明确的黏液，肿瘤细胞异型性明显，大多数可通过HPV检测与MDA鉴别，免疫组织化学可进一步加以鉴别。③MDA与女性生殖道其他部位的同步黏液性病变有关，如子宫内膜、输卵管及卵巢，但对于形态分化良好的MDA和部分卵巢黏液性肿瘤，可能很难区分卵巢肿瘤是原发病灶还是转移病灶，而明确卵巢肿瘤的来源对于治疗方案的制定及预后至关重要，对卵巢黏液性肿瘤进行免疫组织化学检测可能有助于鉴别其来源。

2.4漏误诊原因分析 ①MDA早期临床表现缺乏特异性，易被忽略，部分病例在子宫切除后才得以确诊。另外，MDA病变多位于宫颈间质深部，宫颈外观常无特异性改变，且MDA是非HPV相关宫颈癌中最常见亚型，即通过常规的宫颈细胞学检查联合HPV检测难以筛查出早期MDA，而宫颈表浅、小块活组织病理检查亦容易漏诊[19]。在本组病例中，3例反复多次行宫颈脱落细胞检查和HPV检测均未见异常。②MDA可与女性生殖道其他部位的黏液性病变同步发生，如卵巢黏液性肿瘤，患者常以卵巢病变或盆腔包块就诊，极易忽略宫颈的病变，导致MDA漏诊，延误治疗时机。本组病例中，2例因盆腔巨大包块就诊，手术后病理检查发现为卵巢黏液性肿瘤，但术后因临床症状未缓解且进行性加重反复就诊，经病理会诊并结合免疫组织化学分析，最终诊断为MDA伴卵巢转移。但确诊时已是癌症晚期，预后不良。

2.5防范漏误诊措施 MDA较为罕见，早期无特异性临床表现、宫颈细胞学及活组织病理检查阳性率低，临床和病理误诊率及漏诊率都很高，目前尚无有效的筛查方法，因此需要临床医生和病理医生提高对本病的认识，避免延误诊断错过最佳治疗时期，从而改善患者预后。对于阴道分泌物呈水样或异常阴道出血者，当宫颈细胞学检查与临床症状不符时，需结合影像学检查，若提示宫颈呈多囊性改变者，应当警惕MDA，并进一步行宫颈深部活组织病理检查或宫颈锥切等检查。另外，对于Peutz-Jeghers综合征患者应该定期进行宫颈细胞学和经阴道超声检查。