肺部CT在慢性阻塞性肺疾病精准管理中的应用

王洺辉 曾惠清， 黄秋芬 蔡芋晴 李琪

2. 361004 福建 厦门，厦门大学附属中山医院呼吸与危重症医学科

众所周知，慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)患者的肺部结构和临床表现以及治疗效果均存在明显异质性[1]。例如，具有相似程度的肺功能损害的个别慢阻肺患者在症状，运动能力和急性发作风险方面可能存在很大差异。此外，这些患者在实质损害和气道异常的程度上也可能存在明显差异。最后，慢阻肺的病理决定因素通常位于周围肺部的静默区域，它们可能会进展缓慢而未被发现或被错误地归因于年龄的增长，直到疾病相当严重。作为慢阻肺的诊断，肺功能测定是一种可靠，简单，无创，安全且不昂贵的方法。但是仅仅依靠使用肺活量标记物来诊断和表征该疾病，限制了我们对慢阻肺的深层次的了解以及对该病的个性化临床管理。目前医学成像在慢阻肺的管理中仍发挥着一定的作用，影像学检查并未改善晚期慢阻肺患者的预后。但是，它可以提供信息以增强诊断，推进个性化疾病表型以及协助评估对治疗的反应。在这篇综述中，我们将重点介绍如何在慢阻肺诊断，疾病评估、预后，治疗选择中，使用常规医学成像，以及新兴的分子成像技术，如何增强这些常规工具并可能改善以患者为中心的结果。

CT结构测量和表型

慢阻肺是一种异质性疾病，由个体内各种组合和严重程度的病理过程引起，包括肺气肿性肺组织破坏，大气道疾病和功能性小气道疾病(functional small airways disease，fSAD)。fSAD和肺气肿是慢阻肺的两个主要组成部分，广泛存在于这些患者中，并且在慢阻肺表型谱具有不同的贡献，这一点已被广泛接受，因此诊断潜在表型的能力可以改善患者的治疗和预后[2]。

一、肺气肿

1 肺气肿表型遗传因素 吸烟者肺部疾病的不同表型表达部分取决于遗传因素。具体而言，在使用HRCT进行的家庭研究中，我们观察到存在家族聚集现象，而与肺气肿的表型无关，这表明存在定义该表型的遗传决定因素[3]。最近的研究发现，单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNP)与肺部HRCT中低密度区域的扩展，甚至某些遗传基因位点与慢阻肺患者人群中肺气肿的存在和扩展显着相关[4]。例如，使用这些基于不同种群的全基因组关联研究中，Manichaikul等人[5]确定了几个与肺气肿百分比的相关基因(SNRPF、PPT2、MAN1C1)和(上叶肺气肿)/(下叶肺气肿)比率的相关基因(MAN2B1、DHX15和MGAT5B)。在患有慢阻肺的个体中(来自Eclipse、NETT和GenKOLs队列)，Kong等人[6]发现BICD1中的SNP与放射科医生视觉评估所确定的肺气肿的存在有关。一种特殊情况是由于α-1抗胰蛋白酶缺乏引起的先天性肺气肿，因为它是由编码该蛋白的基因中的遗传突变产生的，通常导致在吸烟者中出现早期肺气肿[7]。这些研究证明了肺气肿表型的分化是遗传-吸烟的相互过程。

2 肺气肿结构测量方法 在慢阻肺中，CT可以确定关键的形态学特征，包括肺气肿、支气管壁增厚和气体滞留。这些病理直接导致气流阻塞，因此CT有可能为慢阻肺潜在的病理生理变化提供重要的洞察力[1]。肺气肿在慢阻肺患者中非常常见。在CT图像中，由于组织丢失和空气增加，这表现为低密度区域。CT密度测量阈值和百分位数已被广泛用于肺气肿的定量，包括-950HU下低密度区和频率分布曲线上第15个百分位数[8]。图1显示的CT图像突出显示了所有小于-950HU阈值的肺体素。CT气道树的三维重建和低密度簇(根据不同的肺叶进行颜色编码)也被显示。虽然中、重度慢阻肺患者肺气肿主要分布在上、中叶，但低衰减聚类分析也直观地显示了肺气肿大泡的大小、位置和定量测量。

3 肺气肿测量的临床意义 研究证实，CT密度测定显示慢阻肺患者的肺气肿水平高于健康吸烟者[9]。也有令人信服的证据表明，CT密度测定与气流阻塞有很强的相关性[10]。慢阻肺基因研究对4 000多张CT扫描的分析显示，低密度衰减区百分比<950 HU与第一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in 1 s，FEV1)呈强烈的负相关，并显示GOLD分级加重。CT密度测量还与肺内气体转移、6分钟步行距离、 BODE评分[11]有很强的相关性。近年来，许多研究表明，诸如呼吸困难，锻炼能力、肺充气程度[12]等变量可以独立于肺功能预测死亡率，而它们甚至比FEV1本身更能预测死亡风险。这证明将肺气肿-过度充气慢阻肺表型定义和建立为一组具有较高死亡风险的患者，这将在治疗上具有指导意义。

几项研究表明，在中度或重度慢阻肺和过度充气患者中使用支气管扩张剂后，用力肺活量有所改善，吸气量有所改善，空气潴留有所减少，但FEV1没有明显改善[13]。随着支气管阻塞变得更加严重，改善的程度越小。NETT(the National Emphysema Treatment Trial，国家肺气肿治疗试验)研究也未显示出手术干预相对于保守治疗的优越性。NETT表明，晚期上叶肺气肿和运动能力受限的患者在肺减容手术后有所改善[14]。在使用支气管内镜治疗严重肺气肿方面也取得了相当大的进展和经验，在患有严重异质性肺气肿的正确患者中，这些治疗可以显著改善肺功能。CT成像还可以识别可以接受手术的大疱性疾病，大疱性切除术可以改善健康状况。因此，重度慢阻肺患者需要CT成像来确定哪些患者适合使用这些技术。

二、大气道结构和管理：

1 气道结构的测量 气道疾病、慢性支气管炎和慢性排痰也是慢阻肺的标志性病理特征。近端气道可以用CT方法直接显示和量化，许多方法被用来分割气道树，然后量化气道壁的尺寸。中央气道的壁厚代表着一个独特的病理过程，并且已证实大、中气道的管壁增厚反映了小气道的增厚[15]。临床研究中使用的测量方法之一是平均气道壁面积(wall area percentage，WA)，或以百分比(WA%)表示的气道壁面积，显示它与小气道的组织学测量显著相关[16]。另一种常用的CT气道测量方法是气道壁厚的标准化测量方法。此测量称为Pi10，通过绘制气道壁面积的平方根与每个被测气道的内周长，并使用回归线来计算内周长为10 mm的典型气道的气道壁面积的平方根，从而得出该测量值。

2 气道测量的临床意义 支气管壁厚度(bronchial wall dimensions，BWT)增加是气道炎症的标志，并且可能与慢性支气管炎或频繁加重有关。研究表明，支气管壁厚度的增加与病情加重的死亡率有关[17]。Han等[18]通过在频繁发作的患者中气道壁厚度的增加证明了这一点。尽管在GenKOLS(Genetic COPD)研究中，随着Pi10的增加，死亡率通常没有增加，但是在患有严重肺气肿的亚组中，Pi10与死亡率有关[19]。Perera等人发现慢阻肺中合并BWT增加患者表现出更多的痰液分泌量和气道炎症，这可能与慢阻肺合并BWT增加的患者基础痰IL-6和IL-8水平较高有关，并且可能导致慢阻肺急性加重率和因加重而住院率的增加。同样，Burgel[20]等人证实，在经常恶化的患者中，55%伴有慢性咯痰和咳嗽，而不伴有支气管高分泌的患者只有22%(P<0.001)，在过度分泌型患者中住院的风险更大。频繁恶化与慢性支气管高分泌之间的联系独立于其他已知的反复恶化的危险因素，如FEV1、年龄、心血管合并症或主动吸烟，这些因素证实了BWT、慢性咯痰是恶化的显著标志。

3 慢阻肺合并支气管扩张 CT成像还可以发现慢阻肺伴发的肺部病变。支气管扩张尤其普遍，常见于中重度慢阻肺患者，并与咳痰增多、慢性支气管感染和反复加重有关。研究表明[21]20%～50%的慢阻肺患者有这种疾病的CT证据。出现支气管扩张时，气流阻塞加重，病情加重，气道和全身炎症加重，死亡率升高。HRCT上显示BW增加的大多数患者也显示出支气管扩张的变化，病情加重或住院。这种更严重的炎症的原因尚未确定，在某些患者中，这可能是由于气道中存在潜在的致病微生物(potentially pathogenic microorganisms，PPM)所致。研究发现，患有支气管扩张的成年人的微生物群以假单胞菌或嗜血杆菌(或在某些情况下两者都不)为主[22]，并且与不良临床结果、病情恶化和死亡率相关。大环内酯可降低病情恶化的风险和群体感应基因的表达，因为大环内酯有潜在的群体感应抑制剂的作用。临床试验表明[23]，在病情稳定的合并支气管扩张的重度慢阻肺患者中，使用这些药物可以显著减少病情恶化的次数，但可能会增加出现细菌耐药性的风险。但是考虑到PPM的潜在作用，也有人建议在稳定期间使用抗生素可能有助于减少病情恶化。综上，支气管扩张症与慢阻肺并存时应该视为严重合并症。幸运的是，支气管扩张的诊断相对于哮喘和慢阻肺的诊断更为客观，因为它基于CT扫描和临床病史。影像学检查可以显示支气管扩张，右心室扩大，冠状动脉钙化或肌肉减少症。每一种都代表着无法通过肺功能的测量来辨别的独特病症，并且其存在可能会极大地影响进一步的临床评估和治疗干预。即使没有这样的合并症，影像也被证明是卫生保健利用的有用预测指标。

三、小气道疾病

小气道是导致慢阻肺气流阻塞的主要因素，并且组织学研究证实上皮化生，杯状细胞增生和支气管周纤维化。当前没有用于测量这种小气道疾病的金标准，因此需要更好的方法，并且该领域正在进行大量研究。这些包括对呼气CT扫描进行简单的光密度阈值化，以及计算衰减值从-860到-950 HU的体素的吸气到呼气体积变化和呼气到吸气的肺平均肺密度比值。另一种方法是在吸气和呼气CT的共配准后使用逐像素比较CT衰减，也称为参数响应图(见图2)(parametric response mapping，PRM)[24]。此类测量值已显示可在短时间内重现，与肺功能相关，与MRI功能异常显示空间一致性[25]，并与FEV1的纵向变化相关。PRM作为现有基于体素的图像后处理技术的新颖应用的能力，当应用于吸气和呼气CT图像时，可以作为定量成像生物标记物来评估fSAD和肺气肿在慢阻肺中的表型贡献。PRM不仅可以用作诊断疾病程度和表型的成像生物标记，而且还可以提供与疾病分布和精确位置有关的详细空间信息。目前，除FEV1外，尚未鉴定出有效验证的慢阻肺生物标志物。该技术的潜在用途是药理试验中作为除FEV1之外治疗反应的辅助生物标志物。

功能性CT测量和表型

在分子水平上，慢阻肺的特点是持续性的炎症反应，其特征是巨噬细胞和中性粒细胞增多和活化。虽然慢阻肺患者肺部炎症的性质已经得到很好的描述，但它与临床结果、疾病进展和对不同治疗的反应之间的关系仍然不确定，需要更多的研究来更好地了解这一点。尽管有这一目的，但由于缺乏有效的临床结果衡量标准，抗炎药的研究一直处于不利地位。例如，支气管肺泡灌洗是有创的，并且改变了慢阻肺的呼吸生理和病理，血浆和尿液生物标记物受到全身过程的混淆，呼出气冷凝液和痰液主要反应大气道，可能不能反映对慢阻肺的临床结果很重要的外周炎症[26]。多数慢阻肺患者被诊断时为晚期，尽管这些类型的慢阻肺患者的生物分子特征被很好地确立，但很难辨别出不同的炎症内型。因此有必要开发更多非侵入性的，允许重复评估，不会影响疾病本身的分子成像工具来评估慢阻肺发病机制不同阶段的细胞水平的炎症反应。

PRM通过吸气和呼气图像的图像共配准，在逐个像素的基础上对肺部衰减图进行分类，量化对COPD高度敏感的正常实质(绿色)，功能性小气道疾病(黄色)和肺气肿(红色)的整体量度以及保留空间信息以分析肺内疾病的分布。 PRM方法是一种敏感的预后成像生物标志物，能够阐明COPD的复杂性和严重性。

分子成像方法，如PET和SPECT，可能满足肺部疾病非侵入性生物标志物的需求。由于炎症细胞募集导致肺部葡萄糖利用率增加，18FDG PET-CT已被广泛用作肺部炎症的生物标志物，包括肺炎、囊性纤维化、慢阻肺、急性呼吸窘迫综合征、哮喘和特发性肺纤维化等间质性肺疾病[27]。几项小型研究调查了18FDG PET-CT在监测慢阻肺和哮喘炎症方面的应用。Jones等[28]在一项18FDG 和配体11C-PK11195用作中性粒细胞和巨噬细胞行为的标记物研究中发现，相对于正常受试者，慢阻肺患者的18FDG 摄取率明显升高，而在哮喘患者没有检测到18FDG 摄取增加。研究显示18FDG PET-CT可以评估体内的肺炎性细胞活性，并且可以区分与吸烟相关的慢阻肺和哮喘的患者。此研究中，慢阻肺和哮喘患者之间炎症反应的性质的明显差异与侵入性研究一致[29]。在另一项研究发现，过敏源激发哮喘患者肺段局部炎症反应，包括Ki[30](18F-FDG 代谢的一种测量方法)升高，此外结果显示，变应性气道嗜酸性粒细胞BAL计数的相对升高，与Ki的相对升高之间存在稳健的线性关系，并且在对侧肺段对照中未见明显炎症改变[31]。Subramanian等[32]研究，在另外10名a1-抗胰蛋白酶缺乏的参与者中，相对于健康志愿者，截距标准化的Ki在该组中出乎意料地没有增加。该技术可能有助于区分慢阻肺内的炎症表型，并为针对炎症调节的新疗法提供有用的替代标记，但仍有待阐明这些疾病中肺部炎症反应的差异。

小结与展望

CT成像在慢阻肺的研究中起着重要且迅速发展的作用，可以帮助诊断并提供有关重大伴随疾病的信息，并可用于计划对重症患者的干预策略。它也能够成像该疾病的关键肺部和肺外表现，但挑战在于如何利用这些信息。定量分析显示出客观测量这些疾病特征的前景，并且许多与疾病的传统临床和生理标志有关。这些技术可能最初会用作了解疾病异质性和帮助我们了解慢阻肺关键生物学机制的重要研究工具。这种理解将有助于最佳的患者选择进入临床试验，并将这些方法转化为临床实践可能有助于指导个性化的治疗策略并改善结果。