晚期非小细胞肺癌靶向治疗和化疗引起血小板减少的机制和诊治进展

杨锦 戴然然 项轶

肺癌是所有癌症患者中死亡率最高的，其中非小细胞肺癌患者约占肺癌病人的85%左右[1]，由于晚期局部浸润和转移，大多数临床诊断的患者不适合进行根治性的手术，被迫接受系统化学疗法。2009年Ⅲ期临床研究FASTACTⅡ，在2013年的ASCO会议中揭示了接受GC(吉西他滨+顺铂或者卡铂)序贯厄洛替尼组较安慰组的患者的PFS有明显的延长。然而，由于造血，肝肾和胃肠道毒性，大多数患者在治疗的过程中经常会发生多种药物不良反应(ADR)。此外，化学治疗剂还会损害宿主的免疫系统并下调抗肿瘤免疫力。最终，这些事件降低了患者接受进一步治疗的可能性并导致严重的并发症，不良的生活质量(QOL)和预后的恶化。因此，迫切需要改进治疗策略[2]。对于检测出有基因突变的患者，使用分子靶向药物治疗能够显著提高患者的客观缓解率，延长病人的生存时间。靶向治疗引起血小板减少的机制还不是很明确，虽然靶向药物总体相对安全，但也有文献报道其引起的血小板减少。本文将对靶向治疗和化疗引起血小板减少的机制和诊治进展进行综述。

血小板减少

血小板减少症的定义为血小板计数<150×109/L。血小板计数(70～150)×109/L为轻度减少，血小板计数<20×109/L为重度减少[3]。对于恶性肿瘤患者，血小板减少症被分为4级：1级血小板减少症患者的血小板计数为(75～150)×109/L，2级血小板减少症为(50～70) ×109/L,3级血小板减少症为(25～50)×109/L,4级血小板减少症为<25×109/L[4]。

化疗相关的血小板减少

一、定义

化疗相关的血小板减少症(chemotherapy induced thrombocytopenia，CIT)[5]是指肿瘤患者在使用化疗药物抗肿瘤的过程中，由于化疗药物对于骨髓的造血功能具有一定的抑制作用，导致患者的外周血中血小板计数<100×109/L。

二、机制

根据研究发现顺铂可以诱导血小板的凋亡，另外还会导致患者的血小板功能的受损。主要是通过上调Bax和Bak,Bcl-2和Bcl-xl的下调来控制血小板的凋亡[6]。研究发现[7]使用吉西他滨后，可以通过降低患者的Bcl-xl的活性来增加促凋亡蛋白含量，加速血小板凋亡的进程，从而引起患者血小板计数的减少。大部分的药物都是通过调节患者体内信号通路促进血小板的减少，但是还有很多药物引起血小板的机制尚不是很明确。

靶向治疗相关的血小板减少

一、常用靶向药物作用靶点

近年来，非小细胞肺癌一些新的驱动基因相继被发现，并开发出相应的靶向药物[8]。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)属于受体酪氨酸激酶家族，当受体受到一定刺激的时候，细胞内的信号通路会被激活，从而影响细胞的增殖，在NSCLC的发病的机制和疾病的进展中发挥重要作用，EGFR的酪氨酸激酶抑制剂( tyrosine kinase inhibitor，TKI) 选择性结合细胞内EGFR酪氨酸激酶域的ATP结合位点，达到减弱激酶催化活性和阻断信号转导途径，故EGFR-TKI广泛应用于NSCLC的治疗[9]。间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的重排存在于3%至5%的NSCLC中[1]，融合基因EML4(棘皮动物微管相关蛋白样4)-ALK(间变性淋巴瘤激酶)，该融合基因的形成是2号染色体短臂内小反转的结果，该染色体将EML4的内含子13 与ALK的内含子19连接在一起[10]。胞外棘皮动物微管相关蛋白-4(EML4)N末端(5＇末端)与细胞内间变性淋巴瘤激酶(ALK)的近膜区域(3＇末端)融合，会促使酪氨酸激酶激活并表达[11]，ROS1融合是ROS1基因编码的胰岛素受体家族酪氨酸激酶，其与ALK在氨基酸同一性方面有着显著的同源性[12]。研究发现还有BRAF突变、MET扩增、HER2突变、NTRK重排、Neuregulin-1基因融合、RET基因融合等[13]。肿瘤微环境是一个非常复杂的微环境，可以诱导新生血管的生存，因此抗血管生成的药物对肺癌有治疗效果。

二、靶向药物引起的血小板减少

目前靶向治疗引起血小板减少的机制还不是很明确，虽然靶向药物总体相对安全但也有文献报道其引起血小板的减少。在一项吉非替尼联合化疗对比吉非替尼的疗效分析中，171例接受吉西他滨的患者中有9例发生血小板减少，发生率为5.3%[14]。在一项临床实验中应用奥西替尼治疗晚期的非小细胞肺癌的老年患者，其中发生血小板减少的患者有21例，发生率为58.3%[15]。在一项Ⅱ期临床实验中，接受厄洛替尼治疗的50例患者中有一例患者出现了血小板的减少[16]。Hironori Yoshida等研究中，使用贝伐单抗的患者中有4例患者发生了血小板减少，发生率为18%[17]。

靶向治疗联合化疗引起血小板减少

对于非小细胞晚期肺癌患者，单药的疗效可能达不到治疗效果，因此临床上常常使用靶向药物联合化疗治疗非小细胞肺癌晚期患者以获得更好的生存获益，提高生活质量，但是联合治疗也会有副反应，如皮疹、高血压、腹泻、血小板减少等。

在一项回顾性分析中联合用药组比吉非替尼组显示出更好的有效性，尽管两组中无进展生存期并没有明显的差异，但是联合组的中位生存期明显高于吉非替尼组，163例接受吉非替尼联合培美曲塞的患者中有91例血小板减少，发生率为53.5%，发生3级以上的血小板减少有29人，发生率为17.1%，接受吉非替尼单药治疗引起血小板减少仅有5.3%[14]。一项回顾性研究[18]中，对照组患者接受培美曲塞联合顺铂方案化疗，研究A组患者接受阿法替尼联合培美曲塞治疗，研究B组接受阿法替尼联合吉西他滨治疗，血小板减少在对照组为15%，研究A组为12.5%，研究B组为15%。Tani 等研究中[19]，招募了无化学疗法具有EGFR突变伴有Ⅲ/Ⅳ期或者术后复发性非鳞状NSCLC，在患者接受150 mg/天的厄洛替尼诱导治疗3个月，当患者是PR或者CR的时候，加用铂或者培美曲塞化疗，血小板减少达15%，但是无三级和四级的血小板减少症的发生。一项回顾性研究[20]，将患者随机分成三组：A组患者仅用EGFR-TKI，B组患者仅用化疗，C组患者使用EGFR-TKI联合化疗。单纯靶向治疗组患者无血小板减少的发生，单纯使用化疗组患者的发生率达20.7%，靶向加化疗组患者血小板减少的发生率为12.5%。一项Ⅰ/Ⅱ期研究[21]，化疗后顺序使用EGFR-TKI，在第二阶段中，发生血小板减少的发生率为34.8%,无Ⅲ+Ⅳ级血小板减少的发生。一项Wu等的研究中[22]，将患者随机分组，一组为接受化疗加厄洛替尼，第二组患者接受化疗加安慰剂，化疗加厄洛替尼的患者发生三级以上的血小板减少的发生率为14%。

血管靶向药物联合化疗方面，在孟令新[23]等人关于安罗替尼与贝伐珠单抗分别联合紫杉醇加卡铂治疗晚期肺腺癌的临床研究中，单纯化疗组血小板减少的发生率为3.1%，安罗替尼加化疗血小板减少的发生率为5.9%，贝伐珠单抗加化疗发生血小板发生率为2.6%。就血小板而言，联合化疗并没有增加血小板减少的发生率。在Hironori Yoshida[17]等研究中，培美曲塞加贝伐单抗患者中有7例患者发生血小板的减少，无三级和四级血小板减少的发生。

血小板减少症的治疗

血小板减少处理方法是输注血小板、使用血小板生长因子等[24]。rhTPO治疗血小板减少症的疗效好，耐受比较强。在动物模型中，IL-11在体外间接促进巨核细胞的增值和成熟的过程，促进动物模型血小板计数的恢复[25]。一项研究[26]表明，选取20例治疗后出现血小板减少的非小细胞肺癌患者，每周给予患者罗米司亭1～2 mcg/kg，然后每周增加1 mcg/kg的剂量，直到血小板计数恢复到100×109/L，结果显示罗米司亭改善了血小板的计数，患者可以继续接受治疗。一项前瞻性研究[27]中选取了非小细胞肺癌患者，这些肺癌患者在之前的化疗过程中出现严重的血小板的减少，将这些患者分成两组，一组患者在化疗的第2、4、6、9天预防性的使用rhTPO,另一组患者在治疗的第9～15天预防性使用rhIL-11，在患者治疗期间，对比两者的外周血血小板计数，发现rhTPO的疗效比IL-11更加的安全和有效。此外，有病例报道表明[28]帕博利珠引起难治性血小板减少，激素和免疫球蛋白治疗效果欠佳，使用艾曲波帕(eltrombopag)治疗有效，这为未来治疗血小板减少提供了新的药物选择。

小 结

目前，晚期 NSCLC 的治疗手段多样，驱动基因阳性的患者，靶向药物常是一线治疗选择。而驱动基因阴性的患者，以铂类双联化疗为主的治疗仍为一线选择。临床将靶向药物联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌，可以延长病人的生存期、缓解病人痛苦，但是并不能降低不良反应。治疗非小细胞肺癌的药物或多或少会引起血小板的减少，对于治疗的疗效和疗程产生一定的影响。应用rhTPO和输血等治疗可以使血小板的数量增加，也可以通过减少药物剂量来避免患者由于血小板减少而引起的停药。