弥散张量成像技术在急性缺血性脑卒中的研究进展

顾楠，谢春明

急性缺血性脑卒中(AIS)是最常见的脑血管疾病，具有高发病率、高致残率的特点，严重影响患者及家属的生活质量。随着人口老龄化，缺血性脑卒中的患病率预计将持续增加[1]。因此，围绕AIS的临床疗效及预后的早期评估，寻找可以准确预测功能恢复结局的生物标志物的研究逐渐增多[2]。AIS患者神经组织结构和功能会遭到破坏，DTI正是一种能够观察体内组织微观结构的技术：在弥散加权信号的基础上进行更复杂的数据处理、数学建模，可以充分提取和利用弥散各向异性效应，提供更为细致的微观结构细节，是目前唯一可以无创追踪脑白质纤维的方法。目前DTI已应用于多种疾病研究中，包括脑卒中、多发性硬化、Alzheimer’s病等[3]。本文就DTI对AIS起病时长判断、预后预测价值及现存挑战等方面作简单综述。

1 DTI简述

1.1 原理 DTI是1994年Basser等[4]基于弥散磁共振的基本原理提出的一种新的成像方式。弥散运动指分子无规则随机运动。在均匀介质中，水分子在各方向上的运动距离相同，称为各向同性。在人体中，受不同组织影响，水分子在各方向运动距离不尽相同，称为弥散的各向异性。因沿纤维束运动障碍更少，水分子通常于沿神经纤维走行方向弥散更为容易，而很少垂直于其方向弥散。如果从MRI上获得两个具有不同b值的图像，则可计算出弥散系数(D)。表观弥散系数(ADC)可以反映D值，但ADC值只代表弥散敏感梯度方向上水分子的弥散特点，不能评价各向异性，因此引入弥散张量的概念——将沿不同轴的测量值拟合到一个椭圆体上，这个椭圆体的属性包括最长、中间和最短轴的长度(称为本征值)和他们的方向(称为本征向量)，可由六个参数来表示。得到沿至少六个非共线方向的ADC测量值可计算出椭球体，要将测量值转换为这六个参数，需要基于一个称为张量的3×3对称矩阵，故称为DTI。若弥散各向同性越强，则模型越近似球体，三个本征值大小相近；若弥散各向异性越强，则三个本征值之间差异越大，DTI利用这种各向异性指标来推断神经组织结构完整性[5]。

1.2 常用参数 各向异性分数(FA)指弥散各向异性部分占总弥散量的比例，取值介于0(各向同性)和1(最大各向异性)之间。平均弥散率(MD)为三个本征值的均数，代表各方向弥散大小的平均值，反映弥散水平的整体情况，与方向无关。径向弥散率(RD)表示垂直于第一本征向量的平均弥散率。轴向弥散率(AD)表示沿第一本征向量的弥散率。

1.3 分析方法 在计算参数后，对特定解剖区域或者全脑进行分析，通常运用以下几种分析方法：(1)感兴趣区域(ROI)分析：基于对经过验证的特定区域或病变区域的手动描绘或自动分割，用于量化这些区域内的参数(主要是FA和MD)。(2)纤维示踪成像：将各体素按第一本征值方向串联，通过推断从体素到体素的纤维路径的连续性，可在体内投射出虚拟的纤维路径的三维轨迹。使用该信息来跟踪整个路径，然后沿特定路径获得测量值，可以研究病变体积、受累皮质脊髓束结构和临床结果相关性[6]。过程主要为选取种子点、传播路径和终止区域。(3)全脑分析：全脑分析是一种探索性方法，用于研究脑白质总体变化或研究此类变化是否在不同患者间存在异质性，包括全脑体素的直方图分析、基于体素的形态学分析(VBM)及基于纤维束的空间统计分析(TBSS)。

2 DTI在AIS中的应用

2.1 诊断发病时间 AIS是临床常见的危急重症，应根据发病时间、适应证等迅速采取特异性治疗方案(静脉溶栓、血管内治疗等)[7]。实际存在许多起病时间无法确定的情况，如醒后卒中、意识障碍。DTI提供了一种新的方法评估AIS后随时间变化脑组织微结构的异常，可能有助于判断卒中发病时间，为制定合理的个体化治疗方案提供依据。

Bhagat等[8]为研究发病后数小时内和之后的弥散变化，检测13例患者发病后2.5～7 h以及21.5～29 h病灶深部、皮质下脑白质和灰质区域的FA、MD值发现，MD值始终较低，9例在7 h内出现至少一个组织的FA升高，11例在21.5 h后出现至少一个缺血白质和灰质区FA降低。同样，Puig等[9]对发病12 h内的患者进行DTI扫描，结果表明，在最初的4.5 h内，病侧皮质脊髓束(CST)与对侧相应部位FA的比值(rFA)增加，从而认为FA值可判别4.5 h内的AIS。然而Alegiani等[10]对发作8 h内的AIS患者行DTI检查发现，与健侧相比，患侧总体平均FA增加，MD降低，FA增加组的MD和特征值较FA减少组小，弥散张量的各向同性和各向异性分量均减小(且各向同性分量减少更加明显)，rFA与发作时间无相关性。根据FA的公式，各向异性分量越大则FA值越高，结合FA增加和减少患者的分组比较，提示超早期FA增加可能归因于各向同性和各向异性弥散组分之间率的改变(其可能与弥散变化的严重性相关)，而与发病时间无关，即FA值在卒中最初几小时内不能有效提示发病时间。

2.2 预测功能预后

2.2.1 运动功能 运动功能障碍是AIS患者最常见的后遗症之一[11]。多项研究[12-13]已表明，CST完整性对运动结局起决定作用。DTI可客观评估脑白质微观结构，所以越来越多的学者研究DTI对运动结局的预测价值。目前普遍按时间将缺血性脑卒中划分为超急性期(症状发作<1 d)、急性期(1～7 d)、亚急性早期(7 d至3个月)、亚急性晚期(3～6个月)、慢性期(>6个月)[14]。

Doughty等[15]在急性期和3个月对缺血性卒中患者进行上肢运动损伤评估，并在急性期内获取两个ROI的FA值，结果提示缺血灶附近可检测到CST的FA降低，但对3个月的运动结局仅有极小的预测价值。Zhang等[16]发现，发病后7 d内、第14 d和第30 d，脑桥梗死上方CST的FA比对侧降低，第14 d脑桥以上的rFA与第90 d、180 d的Fugl-Meyer得分呈正相关，是长期运动结局的独立预测因子，同时纤维示踪成像可显示恢复过程中运动通路的再生和重组。急性期AD值也可能是很好的预测指标。Groisser等[17]在急性、亚急性、慢性期对AIS患者进行上肢运动功能评估和DTI检查(获取病侧、对侧CST的FA、AD、MD、RD)，计算相关强度，结果表明，急性期CST的AD和亚急性期CST的FA均是有明显初始运动障碍的卒中患者上肢运动功能强有力的预后预测指标。近年来采用机器学习技术对卒中地形(即因卒中受损的区域)对AIS功能结局影响的研究逐渐受到关注，多数研究的病变地形用异常区域二进制分割来表示。Moulton等[18]在机器学习框架下，通过对发病后24 h DTI各参数、病灶分割、基线临床数据等模型构建，评估不同模型预测结局的准确性(以90 d mRS评分为标准)。结果发现，与二进制病变分割相比，AD值能更好地表征卒中地形以预测长期结局。除上述急性期AD值、亚急性期FA值外，CST体积[19]、急性期纤维数量比值[20]也可能有助于AIS预后的预测。

脑白质完整性改变与AIS预后的关系一直是研究热点，但这种改变是否和卒中病变本身、白质损伤或在标准MRI序列上不可见的微结构异常有关仍然未知。因此，有学者研究表现正常的脑白质区(NAWM)微结构完整性对AIS预后的影响。Ingo等[21]为研究NAWM微观结构弥散特性指标和运动障碍程度的关系，收集AIS患者发病72 h内的DTI、Flair及运动指数。结果显示，与对照组相比，AIS组FA值低，MD和RD值高，FA和运动功能存在显著正相关，MD、RD与运动功能存在显著负相关，认为NAWM完整性不仅可识别是否患AIS的个体之间差异，还与急性运动障碍严重程度相关。Etherton等[22]收集了305例患者发病48 h内MRI资料(病变对侧NAWM的FA、MD、RD、AD值)及90 d mRS评分进行回归分析，结果显示，病变对侧NAWM的FA值降低和差的90 d mRS评分独立相关，表明NAWM微结构完整有助于功能恢复。Sagnier等[23]将患侧和对侧NAWM均考虑在内，研究结果示NAWM弥散属性(FA、MD值等)是AIS 1年后功能恢复的独立预测因子，猜想AIS后神经机能联系障碍可致梗死附近及远隔区域白质微结构完整性破坏，NAWM损害可进一步抑制代偿机制，阻碍脑区间重新连接和脑可塑性，从而导致较差的功能结局。因此，NAWM微结构完整性可能是预测AIS预后的一种新的影像学生物标志物。

2.2.2 语言功能 失语也是AIS的一种常见临床表现。弓状束(AF)连接Broca区和Wernicke区，和上纵束、下纵束、下额枕束等一起被认为是语言功能的重要神经束[24]。AF损伤会引起各种言语障碍，如理解性、运动性、传导性失语。DTI可提供AF损伤与否及严重程度的信息。

Hosomi等[25]对发病48 h内的AIS患者进行DTI扫描，获取FA值和AF纤维数量的不对称指数，并在发病后13～52 d将患者分为失语组和非失语组。结果显示，两组FA值差异无统计学意义，AF纤维数不对称指数有差异，且预测失语的灵敏度为0.83，特异度为0.86，表明在急性期DTI成像上AF纤维数量的不对称性可有效预测失语。Kim等[26]在亚急性早期用纤维示踪成像追踪左AF，并根据其损伤程度分为A组(AF严重损伤不能重建)、B组(AF在Wernicke和Broca区之间中断)、C组(病灶周围保留AF)。在亚急性早期和慢性期评估失语指数(AQ)发现，在慢性期评估中，B、C组的AQ值高于A组，提示AF可重建者失语预后较好，表明在卒中亚急性早期评估AF重建情况可能有助于预测慢性期失语预后。Moulton等[27]对失语的AIS患者在超急性期进行DTI检查，并在发病3个月时通过失语障碍量表(AHS)评估病情，回归分析显示，AF中AD比值和初始失语症严重程度是3个月失语结局的独立预测因子。对于卒中后失语患者，DTI提供的AF损伤严重程度的信息(包括AF的纤维数量不对称指数、是否可重建及AD值等)可能有助于预后预测和恢复机制研究。

2.3 探究脑网络变化 最初认为卒中后功能障碍是由局灶性脑损伤引起的，但近来普遍认为大脑有极其复杂的网络连接，AIS发生后，除局部组织损伤外，还可导致病灶远端及连接区域出现病理改变，共同引起功能缺损[28]；同样，功能恢复也可能与神经网络连接特定的代偿模式有关[29]。通过DTI评估的结构网络连通性对卒中恢复的影响可能比主要病变程度更为重要[30]。Wei等[31]在急性期和发病后6个月对累及CST的皮质下梗死患者进行DTI检查发现，患侧CST远端部分和中央前回皮质继发性变性。Duering等[32]对AIS患者在发病时和6个月后测量了连接脑区皮质厚度的纵向变化以及连接纤维束的微结构完整性变化(患侧和对侧MD值变化)发现，急性梗死相关区域局部皮质变薄明显，同时连接纤维束继发性变性，且皮质变薄程度与连接纤维束微观结构改变相关。结果表明，继发性变性可能是AIS的重要特征，影响卒中后结构重组。Pinter等[33]对大脑中动脉供血区受累的患者在急性期和3个月进行DTI扫描及临床资料收集，观察到与病变无关的胼胝体白质完整性纵向改变，且其与功能恢复最显著相关，说明了卒中后大脑重组。个体大脑形成新连接的潜力决定了功能恢复的水平，未来或许可用结构网络预测个体化康复情况，并应用针对改善这种网络连接模式的方法(如经颅磁刺激[34])加强恢复效果。

3 总结及展望

综上，多数临床研究认为基于DTI获取的AIS发生后的FA值、AD值、纤维束体积、FN比值是潜在的生物标志物，可较准确预测功能预后；纤维示踪成像可显示AIS后梗死灶和纤维束的空间的关系，并显示恢复过程中通路的重构，有助于设定康复目标并确定适当的康复方案，为探索神经康复提供理论依据。但目前仍存在许多挑战：(1)不同个体损伤的位置及大小不同、病变存在异质性，影响个体间统计比较及图像处理。(2)影像学技术方面也存在局限性：由于DTI图像成像时分辨率低，部分容积效应可能对ROI的绘制产生影响。(3)数据后处理：如何最佳选择ROI；纤维示踪成像技术缺少严格的评价体系，大脑某些区域中一个体素内可能包含数个不同方向的纤维束，会导致对纤维方向及路径的评估错误，且目前可使用的DTI工具繁多；TBSS分析中若病变造成较大的解剖移位，会影响FA图像的骨架化过程。未来还需要方法学及相应技术来克服上述问题。为确定DTI在AIS诊断及预后预测中的准确性，仍需多中心大样本、高质量数据的临床研究。

迄今为止，尚无普遍认可的特定生物标志物可进行AIS发病时间诊断和预后预测。利用临床量表、外周血相关指标、神经电生理、遗传学及多模态影像技术[35-36]寻找潜在的生物标记物，可能是下一步临床研究的方向。