皮肤病的超适应证用药思路

史 航

作为一名医学生， 进入临床学习治病一般是从教科书、参考书、药理书开始入手，掌握应用后，再参考中英文指南和文献等进一步深化认识、完善治疗方法。如果开始科学研究或开设专病门诊则能对某种疾病进行深入的观察和思考，但在此之后，往往没有人可以请教，没有经验可以借鉴，只能独自探索了。

皮肤科的难治疾病比较多，包括常见病在内，往往穷究中外文献也难以找到有效的解决方法，难免要进行尝试性治疗，而临床中大量应用的免疫调节剂、中成药等也缺乏明确的使用适应证，多属于超适应证用药。在此将笔者挑选治病药物的思路总结如下，依据的线索有4条，分别是根据炎症属性用药、根据自主神经属性用药、根据合并症用药和借鉴中医治则用药，可视具体情况灵活应用，供同道参考。

1 基于炎症平衡的治疗策略

1.1 分类

已知人体内存在着复杂的“精神-神经-内分泌-免疫”网络，各因素之间相互影响，牵一发而动全身。这个网络内的各因素的相互关系，曾经困扰了众多的医生和研究者。Mosmann等[1]在1980年发现人体免疫系统存在Th1/ Th2平衡现象，Th1型炎症的生理功能是抗感染、促进创伤愈合，此型炎症会破坏组织，Th2型炎症抗寄生虫，抑制Th1型炎症，修复组织的炎性损伤，二者相互制约，维持免疫功能平衡。之后人们又发现了众多的T细胞亚群和炎症因子，形成了庞杂的免疫网络，目前多将之称为促炎/抗炎(pro-inflammatory/anti-inflammatory)免疫平衡，笔者以其为分类依据，按照现有研究，将网络内的各因素如免疫细胞、炎症因子、激素、相关疾病带入其中，对有争议的项目，则以临床现象为准归纳之，并将相应的治疗药物放在相反属性的栏目里，见表1。对炎症影响不明确或两种属性兼有的药物如维生素D和抗风湿药物等，则未引入。

自主神经是“精神-神经-内分泌-免疫”网络中的重要因素，但其与免疫系统的调节方向并非一致，故将以往文章的单一分类表[26]拆分为二，更为合理。

1.2 解读

人体的健康，应该是包括精神、神经、内分泌和免疫的全面平衡的状态，多数人难以维持长期平稳，会随生活状况而波动。从表1中的促炎项目来看，此种人群气质积极主动、体格强壮，喜食高脂高热量饮食，易患Th1型炎症的疾病；而抗炎性体质的人，气质温和被动，体格偏弱，易患Th2型疾病。

表1中同种属性的疾病易合并出现，如失眠的患者可能同时罹患消化性溃疡和痤疮；不同属性的疾病不易合并出现，如果在一个人身上兼有两种属性的疾病，那通常是其中的一种已得到了根本性的缓解，如荨麻疹可以出现在银屑病的缓解期，但不会出现在进展期。

表1 免疫属性表

1.3 临床应用

在“精神-神经-内分泌-免疫”网络中，任何单一精神、神经、内分泌因素的变化，都会令促炎/抗炎平衡发生波动，那么相应的，任何对精神、神经、内分泌有作用的药物，也都会最终影响到免疫炎症的平衡。所以只要根据疾病在炎症系统中的定位，在表1中寻找属性相反的药物和宜忌因素，也就找到了潜在的治疗方法。

临床应用时，可依据患者所患疾病种类及其个体特征，判断其体质偏颇之所在，在表1中找到定位，然后在对侧栏目中选择合适的药物和饮食生活宜忌来治疗(调节)。例如，痤疮属于炎症性疾病，用药可以从抗炎药物里面选择，如NSAID，从笔者应用的经验来看，其对炎性皮损的改善颇为有效，虽然教科书里并未提及此种治法。再如，皮肤病参考书里提到NSAID加重银屑病的报道，从该表格来看，却并不符合，因此笔者也常用NSAID治疗各型银屑病，从未见加重情况。以炎症属性作为参考，有利于我们去伪存真，在不同的医学观点中把握方向。

选择促炎性或抑炎性药物的原则是：药无禁忌就可使用，以能覆盖患者尽量多症状的药物为优先。

个人的免疫水平随生长发育和生活境遇而不断变化，在先天禀赋的基础上发生波动。如果患者体质与病症表现的免疫属性相反，或Th1和Th2的症状兼有，则优先解决近期的、最显著的问题，使其恢复“常态”，再考虑纠正其长期存在的偏颇。

1.3.1 反例

与疾病炎症属性相同的药物，有的确实会加重该种疾病，但为了缓解银屑病的瘙痒而使用的抗组胺药，还有补气类的中药，如黄芪，经笔者观察并没有加重银屑病。而与疾病异种属性的炎症因子，如IFN之于红斑狼疮，并非缓解而是会使狼疮的病情加重[27]，更广为人所知的是NSAID会加重消化性溃疡，而非治愈……具体应用该表格时，需要参考既往经验，避免触犯已知的禁忌。

1.3.2 病例

病例1：患者，女，32岁，哺乳期患了乳房湿疹，停止哺乳后虽有减轻，但皮疹持续存在未消退。数月后患者因扁桃体炎发热而注射青霉素治疗，之后湿疹消退，遂向笔者反馈青霉素治疗湿疹有效。

病例2：患者，男，45岁，中医爱好者，四肢湿疹数年，多种药物治疗后常有复发，一次流感发热之后，应用清热解表类的方剂治疗，皮疹亦消退，遂认为解表剂治疗湿疹确实有效。

此二例其实均为机体应对感染的炎症反应，自动纠正了之前过敏性的偏颇状态，是促炎/抗炎平衡的临床体现，与治疗的药物并无关联。一个医生如无免疫学认知，就容易迷失在道听途说的信息中。

皮肤疾病大多为免疫相关性，从免疫角度将人体复杂现象归为两类，简单直观，既可以解释人体体质偏颇和疾病现象，也可直接用于指导皮肤病的用药和生活宜忌。疾病两分法给医生带来新的治病思路，给传统药物带来新的适应证。

2 基于自主神经的治疗策略

在“精神-神经-内分泌-免疫”网络中，自主神经也存在明显的两极现象，对人体起重要的调节作用，但其调节方向与免疫属性并非一致，互有交错[28-29]，故单独列表总结如下。

2.1 分类

以临床现象来看，交感神经的短期作用可以促进氧化应激性的炎症，即促炎，而长期兴奋则会伤害免疫系统导致防卫功能下降。反之，迷走神经的短时兴奋会增进过敏性反应，如荨麻疹和哮喘多发作于夜间，而长期的轻度影响又可以增强细胞免疫，如甲减患者可以合并白癜风[30]1032，β受体拮抗剂也可以加重银屑病[30]139。见表2。

表2 神经属性表

2.2 解读

同类神经属性的疾病，容易合并出现，如精神紧张焦虑，可以导致消化系统溃疡、面部痤疮，影响睡眠；如体重增加导致的高血压病，易合并2型糖尿病，而此类人群睡眠较好；而经典的速发型过敏疾病，荨麻疹和哮喘，均好发于夜间，即迷走神经兴奋时；血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)类药物的主要副作用——干咳，也是来于交感被抑制后的迷走神经作用，这些现象都可用自主神经的活动来解释。

分析病人的体质和病情，从免疫和神经两方面来入手，会比较全面。如将甲亢判断为促炎+交感，而体重增加引发的2型糖尿病，判断为促炎+迷走型。抗炎性疾病如慢性荨麻疹容易合并自身免疫性甲状腺炎，其中合并甲减的，应判断为抗炎+迷走，合并甲亢的，应判断为抗炎+交感，虽是同一疾病，因患者体质不同，在用药选择上当有区别。

中医理论的核心观点是人体阴阳平衡，认为阴阳的根本特征在于阴主静、阳主动，功能是“阴成形，阳化气”。从生理学来看，自主神经系统的交感-迷走平衡与之对应性极高，阴指迷走，阳指交感，交感促进运动和分解代谢，即阳化气，迷走使人安静，合成增加，即阴成型，功能基本匹配。

中医观察认为阳性体质的人“形体偏瘦，但较结实；面色……呈油性皮肤；食量较大，消化吸收功能健旺……体温略偏高……精力旺盛，动作敏捷，反应灵敏，性欲较强”的特征，与表2交感属性内容相符；阴性体质之人“形体偏胖，但较弱，容易疲劳；面色偏白而欠华；食量较小，消化吸收功能一般……或体温偏低……脉多迟缓……精力偏弱，动作迟缓，反应较慢，性欲偏弱”[31]的特征，也与表2迷走诸项目吻合，可以推测，中医所说人体阴阳即是交感迷走这一对自主神经。于是，就可以将相应属性的中药加入表2中，明晰中药使用思路，增加治疗武器。

寒冷的环境使交感神经兴奋性增高，血管收缩，紧张愤怒等负面情绪加强，相当于应激反应，不利于身心健康。我国东北老年人到海南候鸟式地过冬，其人群的慢性呼吸、循环系统疾病得到了明显改善，已经大样本地证实温暖环境有益于老年人的健康。瑜伽、气功等静功锻炼方法也能降低交感兴奋性，利于心身平和，增进健康，是科学的养生方法。

人的情绪与疾病密切相关，精神活动作为“神经-内分泌-免疫”系统的上游因素，可对人体产生全面广泛的影响，而最终通过免疫系统发挥效应。中医描述的“喜则气缓”是理想的心理与机体状态，也是保健养生和 “治未病”的调理方向。

2.3 临床应用

治疗阳属性疾病时，可以从阴性药物列表里选用药物，反之亦然。选择栏目中药物的原则(方法)是，药无禁忌就可用，以能覆盖患者尽量多症状的药物为优先。

可以看到，肥胖所导致的2型糖尿病和高血压，与降压药和降糖药都位于“阴成形”的表格里，属性相同，如何理解？难道降糖降压治疗错了？已知临床最常见的2型糖尿病和高血压的病因是体重和脂肪的增加，而常规的降糖降压药抑制了分解代谢，促进了合成，即使体重增加，从本质上说来不利于2型糖尿病和高血压的纠正。这正符合中医对西医“治标不治本”的指责，促进分解代谢的药物和体育运动才是更合理的选择。

体型偏瘦的人，其神经兴奋性较高，反应迅速，能量消耗较多，反之体胖之人代谢率较低、消耗少，所谓“阴成形”者，那么人的体型胖瘦并不完全取决于进食量，更重要的是代谢率，减肥不光要控制食量，还得增强代谢。中医认为肥胖属于“阴性体质”，用补阳补气的药物来减肥，是合理的方法，一方面增加了能量消耗，另一方面促进胃肠蠕动而排便，值得西医借鉴。

抗过敏药物，包括组胺受体拮抗剂和白三烯受体拮抗剂，虽然第一代组胺受体拮抗剂，如氯苯那敏兼具抗胆碱能作用，但这类药物的总体效果是嗜睡、QT间期延长，增强了迷走的作用，故归入迷走一类。所以在急性荨麻疹病人表现出类迷走亢进，如恶心呕吐的症状时，应优先应用肾上腺素；而慢性病程伴脉缓者中医会给予补阳类药物，如附子，目的是提振交感，增强疗效，值得西医借鉴。

基于自主神经的两分法，是免疫两分法的补充。临床应用治病时，应该兼顾免疫与神经两方面的属性，以两个表格都能符合的药物为优选。

3 基于合并症的治疗策略

从以上内容可以看出两分法治疗策略的共同特征：(1)同种属性的疾病容易合并出现；(2)属性相异的药物即有利于治疗疾病，不必限于其说明书适应证和药理学原理。那么，可以得到推论：如果一种疾病具有常见固定的合并症，则治疗其合并症的药物，也有治疗原发病的潜力。

例如，银屑病易于合并代谢紊乱，如肥胖、高血糖、高血脂[32]，而高水平的血糖和血脂都是促发炎症的独立危险因素，故减肥降糖降脂疗法，有利于降低体内炎症水平，既能缓解银屑病情，也能增进患者的整体健康。中医在辨证施治时，强调“整体思维”，即观察病人体质的偏颇之处，判断好脏腑虚实，然后选用相应的药物进行纠偏，不单拘泥于某个疾病的治疗，而是通过增进整体健康的方法来实现单一疾病的康复。西医完全可以，而且也很有必要借鉴，来增加治病武器，“基于合并症治疗”的假说，就是具体的借鉴方法。否则，单纯治疗银屑病的皮损，忽视其内分泌代谢的基础偏颇，疗效恐不能持久。

例如，过敏性紫癜是皮肤科难治病，西医教科书里的药物除激素外对其均无明确疗效，也没有治疗指南，该如何求解？可以根据该病的固定受累器官：消化道、肾脏和关节来寻找可能的治疗药物。该病消化道疑为原发病灶之一，腹型紫癜用药宜参考病毒性或细菌性肠炎的治疗，如抗病毒药、抗生素、抑酸药、黏膜保护剂、益生菌等，肾脏用药可参考肾炎，予以利尿、ACEI/血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blocker,ARB)扩血管治疗，关节痛的治疗用药无疑是NSAID，但该药物有消化道刺激和出血倾向，效果存疑，使用要谨慎。这样筛选之后，就增加了治疗手段。

病例3：患者，女，35岁，因过敏性紫癜而入院治疗，应用维C芦丁钙剂保护血管的药物及补气类中药治疗，双小腿的皮疹仍有新发，停中药后出现了上腹痛，遂加奥美拉唑每日静推，皮疹迅速消退，患者病情亦平稳，3日后出院。

该病例的治愈经过无法解释，但令笔者对抑酸药有了猜测，遂在多年后梳理免疫和神经的作用时，加上了依据合并症治疗的策略，作为对该病例的理论解释。此项目虽粗鄙，未必奏效，但应当不会有加重病情之虞。

4 借鉴中医治则的策略

普遍认为，中西医理论是不同的语境体系，无法结合，笔者在重学中医之前也是这样以为的。但在将西医的“精神-神经-内分泌-免疫”网络整理之后，笔者对中医理论有了进一步的理解，认为二者颇有相通之处，可以相互借鉴，并编造了简易的对照办法。该话题较长，此处略去求证经过，直接举例应用。

还以难治的过敏性紫癜为例，中医认为其发病机制有二[33]。

4.1 热迫血妄行而致出血，治疗选用清热凉血方剂

该治则针对紫癜的急性期。但 “血热” 这个病机涉及到了中医理论的深水区，没有成熟的西医理论与之对应，现有的中药体外药理研究皆不能自圆其说 。参考治疗方剂凉血五根汤，还有其他经典清热剂，如白虎汤、莲花清瘟等的成分与效应，那么西医治则与之最接近的可能是止血、利尿和滑肠通便，以排出炎性代谢物，与方剂中各种单体的“药理作用”可能无关。因为中医方剂的组合与运用已经成熟，颇为效验，直接应用即可，此处西药代替的经验不足。

4.2 脾不统血，气不摄血，治疗要用补脾补气之品

该治则针对紫癜的慢性期，翻译一下就是增强免疫(补气)、促进消化吸收(补脾)，而这两者也是统一的，想增强体质，当然得靠吃，适合用中药补药来治疗，补气血补脾类均可酌情选用。提高免疫力的西药中，笔者最常用的是抗组胺药，相当于中医的气阴双补(见表1和表2)，提高免疫力并能促进合成代谢，起效迅速，临床反馈看有一定效果。而胸腺肽、转移因子、卡介菌等传统“免疫调节剂”起效慢，调节方向不明确，笔者不常用。

对于可以阐明作用机制的中药方剂和中医治则，酌情选用西药替代，是笔者的中西医结合思路。这样，就增加了治疗武器，医生可以选择其中尽量多覆盖病人症状的药物来治疗，其他科的疾病也是如此，在读懂中医治疗理论之后可以借鉴用药。笔者认为，对西医而言免疫学可能是认知中医的捷径，宜参照研究；如遇到中西医理论不一致之处，中医理论可靠性较高。

5 结语

现代医学水平，对人体的认识尚有诸多不足，诸多现象得不到解释，疾病也就无从医治，而西医教科书和参考书的编纂又有其传承和惯性，不能兼容主流西医之外的声音(包括中医药和小样本的成功经验)，这就形成了主流医疗界固步自封，实际治疗中误区较多，单纯依赖药物研发进展的困境。虽然国家对药物使用的监管日益趋紧，但面对众多难治性疾病，超适应证用药和辅助用药可能是每个高年资医生，尤其是皮肤科医生不可避免的选择。笔者应用上述方法近十年，对应于一些难治疾病(不仅限于皮肤病)有一定效验，将其记录于此，供同道参考。