卡瑞利珠单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效及安全性观察Δ

刘 艳，段爱雄，高 艳，李笑秋

(1.安徽医科大学附属安庆医院(安庆市立医院)肿瘤内科，安徽 安庆246003； 2.安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科，安徽 合肥 230031)

肺癌发病率居全部肿瘤的首位，且是我国因恶性肿瘤死亡的主要病因。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)在肺癌中的占比约为85%，手术切除、放化疗为其主要治疗方式，Ⅰa期患者的5年生存率约为50%，但Ⅳ期患者的5年生存率<1%[1]。由于肺癌早期无特异性症状，多数患者首诊时已发展至晚期，常规化疗仅可获取最长12个月的中位生存期，且1年生存率并不理想。近年来，免疫治疗逐渐成为肿瘤领域研究热点，解除免疫逃逸也成为改善肿瘤预后的新思路。免疫抑制性分子程序性死亡受体1/程序性死亡配体1(programmed cell death-1/programmed cell death-L1，PD-1/PD-L1)通路是肿瘤免疫逃逸的主要机制之一，PD-1被激活后可抑制机体免疫应答敏感性，导致肿瘤发生免疫逃逸，故阻断该通路作为新型肿瘤治疗方式具有可行性[2]。卡瑞利珠单抗是常见的抗PD-1单抗，已有国内学者将其用于晚期胆道癌、复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤的治疗，并获取了良好效果[3-4]。然而，目前少有关于卡瑞利珠单抗与化疗联合治疗晚期NSCLC临床效果的研究，本研究选取60例晚期NSCLC患者为研究对象进行观察，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2019年8月至2020年4月安徽医科大学附属安庆医院收治的晚期NSCLC患者60例。纳入标准：(1)有明确的NSCLC细胞学或病理学诊断结果，TNM分期为Ⅳ期；(2)美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group，ECOG)评分≤2分[5]，卡诺夫斯凯计分(Kanofsky performance score，KPS)≥80分；(3)存在≥1个可通过影像学观察或评价疗效的病灶；(4)预估生存期≥3个月；(5)心电图、凝血功能、肝肾功能和血尿常规检查结果无明显异常；(6)符合常规铂类药物化疗方案治疗的要求。排除标准：(1)不能控制的高血压、糖尿病者；(2)出血倾向者，正在进行抗凝治疗；(3)合并免疫系统疾病，或4周内使用免疫抑制剂者；(4)6个月内有活动性心脑血管史者；(5)脑转移者；(6)重要血管受侵者；(7)4周内有重大手术史或切口未完全愈合者；(8)合并其他恶性肿瘤者；(9)正在或准备参与其他临床研究者；(10)精神、神经类疾病者，认知功能异常者。根据随机数字表法将患者分为对照组(29例)和观察组(31例)。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属自愿参与。两组患者性别、年龄、体重指数(BMI)、肿瘤类型、分化程度、目标肿瘤直径和转移灶数量等临床资料比较，具有可比性，见表1。

表1 两组患者临床资料比较

1.2 方法

对照组患者采用常规化疗方案，即紫杉醇、长春瑞滨、吉西他滨联合顺铂化疗：紫杉醇175 mg/m2，第1、8日静脉滴注；长春瑞滨25 mg/m2，第1、8日静脉滴注；吉西他滨1 000 mg/m2，第1、8日静脉滴注；顺铂75 mg/m2，第1、2和3日分3次静脉滴注。观察组患者在对照组的基础上加用注射用卡瑞利珠单抗(规格：200 mg)200 mg，静脉注射，每个疗程的第1日用药。1个周期为21 d，干预2个周期后观察疗效。

1.3 观察指标

(1)细胞免疫功能：干预前后检测两组患者细胞免疫功能。抽取空腹静脉血5 ml，加入抗CD4、CD8单克隆抗体，避光孵育0.5 h，离心弃上清液，PBS洗涤，1%多聚甲醛定容，300目细胞滤网过滤，4 ℃遮光保存，以阴性对照管设门，以多参数流式细胞术测定CD4+、CD8+T淋巴细胞水平，计算CD4+/CD8+比值。(2)不良反应：统计干预期间患者白细胞减少、贫血、胃肠道反应、发热、皮疹和氨基转移酶升高等不良反应发生情况，根据美国国立癌症研究所发布的通用毒性评价标准3.0版评价不良反应分级。(3)远期疗效：完成2个周期的干预后开始随访，两组患者均随访12个月。

1.4 疗效评定标准

近期疗效：干预完成后开始评价，以2个周期治疗为1个评价周期，参照实体瘤临床疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST)1.1进行评价[6]，包括完全缓解、部分缓解、进展和稳定。完全缓解，所有目标病灶消失或缩小至短轴<10 mm，维持>4周；部分缓解，所有目标病灶直径总和比基线减少≥30%，维持>4周；进展，目标病灶最大直径总和比基线增加≥20%，或出现新病灶；稳定，目标病灶变化在部分缓解与进展之间。总有效率=(完全缓解病例数+部分缓解病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 近期疗效

观察组患者的总有效率为90.97%(22/31)，明显高于对照组的44.83%(13/29)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者近期疗效比较[例(%)]

2.2 细胞免疫功能

干预前，两组患者外周血CD4+、CD8+T淋巴细胞占比和CD4+/CD8+比值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者干预后的CD4+T淋巴细胞占比、CD4+/CD8+比值均明显升高，且观察组患者明显高于对照组；两组患者干预后的CD8+T淋巴细胞占比均明显降低，且观察组患者明显低于对照组，上述差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者干预前后细胞免疫功能比较

2.3 不良反应

两组患者Ⅰ—Ⅱ级、Ⅲ—Ⅳ级白细胞减少、贫血、皮疹和氨基转移酶升高的发生率比较，Ⅰ—Ⅱ级胃肠道反应、发热的发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]

2.4 远期疗效

截至随访日期，观察组患者的中位生存时间为10.0个月(95%CI=0.894～3.107)，对照组患者的中位生存时间为6.0个月(95%CI=0.322～1.119)；Log-rank检验显示，两组Kaplan-Meier曲线差异有统计学意义(χ2=6.768，P=0.009)，见图1。

图1 两组患者的远期生存情况

3 讨论

化疗在晚期NSCLC的治疗中发挥了重要作用，可显著延长基础状况较好、耐受性较强患者的生存时间。尽管化疗药可杀灭肿瘤细胞，但同时会损伤增殖活性较强的生殖细胞、胃黏膜上皮细胞以及免疫防御系统中淋巴细胞、造血细胞等正常细胞，不良反应的出现导致患者生活质量降低，且免疫功能损伤加剧[7-8]。因此，亟待探寻更为安全有效的治疗方式以及多机制药物，其中免疫治疗药物备受关注。

T细胞介导的细胞免疫是机体抗肿瘤免疫系统的重要部分，其亚群数量或功能变化时，将导致免疫功能紊乱。T细胞中的CD4+细胞亚群通过释放淋巴因子，强化免疫应答过程，活化免疫细胞，发挥抗肿瘤作用；CD8+细胞亚群则通过释放抑制因子，对免疫系统进行负向调节，抑制CD4+细胞功能，加快肿瘤细胞增殖；CD4+/CD8+比值常作为反映细胞免疫平衡状态的指标[9-10]。研究结果显示，NSCLC患者的细胞免疫处于抑制状态，且在化疗后CD4+细胞亚群占比进一步降低、CD8+细胞亚群占比进一步升高，促进肿瘤持续恶化、远处转移[11]。本研究结果中，观察组患者近期总有效率、CD4+T淋巴细胞占比和CD4+/CD8+比值高于对照组，CD8+T淋巴细胞占比低于对照组；观察组患者中位生存时间为10.0个月，对照组为6.0个月，两组患者Kaplan-Meier曲线的差异有统计学意义(P<0.05)，提示在化疗基础上加用卡瑞利珠单抗可提高近期、远期疗效及患者的细胞免疫功能。PD-1异常高表达于肝细胞癌、胃癌和NSCLC等多种肿瘤中，对微环境中肿瘤特异性T细胞免疫造成影响，帮助肿瘤进行免疫逃逸[12-14]。研究结果发现，阻断PD-1/PD-L1通路可促进内源性抗肿瘤效应的增强，且研发其抑制剂已取得较大进展[15-16]。卡瑞利珠单抗在晚期或转移性食管鳞状细胞癌、晚期肝细胞癌的治疗中均获得了较为理想的效果[17-18]。Zhou等[19]在研究卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗既往接受过化疗的晚期非鳞状NSCLC患者的疗效时发现，该治疗方式可获得较为满意的抗肿瘤活性以及可被接受的毒性，本研究结果与其具有相似性。

此外，本研究结果中，观察组、对照组患者Ⅰ—Ⅱ级、Ⅲ—Ⅳ级白细胞减少、贫血、皮疹和氨基转移酶升高的发生率比较，Ⅰ—Ⅱ级胃肠道反应、发热的发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，提示加用卡瑞利珠单抗安全可靠，并不会明显增加不良反应。有数据表明，卡瑞利珠单抗相关不良反应以白细胞减少、皮疹和胃肠道反应为主，且多数为Ⅰ—Ⅱ级，本研究结果与其相似，提示该药耐受性良好，安全可靠[20]。在评估NSCLC患者卡瑞利珠单抗治疗所致不良反应时，部分可参照客观标准评估，但在评价缺乏客观评价标准如胃肠道不良反应时，统计结果容易被患者主观判断所影响，可能存在一定误差，需扩大样本量进一步研究。

综上所述，卡瑞利珠单抗联合化疗可提高晚期NSCLC患者的近期、远期疗效及细胞免疫功能，且安全可靠。卡瑞利珠单抗在我国上市时间较晚，研究可用的样本量较少，且随访时间较短，上述情况在今后研究中需逐步完善。