慢性乙型肝炎肝纤维化的无创诊断模型

杨 琴， 刘怀鄂， 游 晶， 丁 洁， 陈丹阳

1 昆明医科大学第一附属医院 感染科， 昆明 650032； 昆明市第三人民医院 肝病综合科， 昆明 650032

慢性乙型肝炎(CHB)是由HBV感染诱发的肝脏慢性病变，未经干预的CHB，可以进展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌。目前各国CHB防治指南均将积极有效的抗病毒治疗作为CHB控制的重要策略，而患者的免疫状态及肝脏炎症、纤维化的进展判断是选择抗病毒治疗的重要环节[1-3]。但对于转氨酶不高，免疫状态不易判定的患者，抗病毒决策存在很大困难。肝穿刺活检是判断患者肝脏炎症和纤维化的常用手段，但具有穿刺风险大、价格相对较高、阅片误差、可能存在假阴性等缺陷[4]。而当前的无创诊断技术，为肝纤维化的判断提供很好的帮助。现将近年来无创诊断模型的相关研究进行综述，为CHB的临床诊治策略选择提供依据。

1 以PLT为基础的无创诊断模型

以PLT为基础的无创诊断模型是较早用于评估CHB患者肝纤维化的诊断模型，临床运用比较广泛，目前主要有纤维化硬化指数模型(fibrosis cirrhosis index, FCI)、球蛋白-血小板模型(globulin-platelet model, GP)、红细胞体积分布宽度与血小板比值模型(red cell volume distribution width to platelet ratio, RPR)、铜蓝蛋白-乙型肝炎病毒模型(ceruloplasmin hepatitis B virus, CPHBV)等。

1.1 FCI模型 FCI模型是由Ahmad等[5]首次提出，包括ALP、TBil、Alb和PLT等4个血清学指标，计算公式为ALP×TBil/Alb×PLT。Ahmed等研究了FCI和肝纤维化分期的关系，发现FCI在预测肝硬化方面具有一定效能，在临界值<0.131时，预测F3的敏感度和特异度分别为37%和57.4%，受试者工作特征曲线下面积(AUC)为0.529；在临界值>1.25时，预测F4的敏感度和特异度分别为78.1%和88.1%，AUC为0.867。因此FCI诊断重度肝纤维化、肝硬化效能较高，但对于轻度肝纤维化的判断仍需要进一步临床验证。

1.2 GP模型 GP模型是指球蛋白-PLT模型，是中国学者建立的评估CHB患者肝纤维化的无创诊断模型，计算公式为Globulin×100/PLT。研究[6]发现GP模型与肝纤维化相关(r=0.47，P<0.001)，并且GP模型诊断轻度肝纤维化和肝硬化的AUC分别为 0.76 和 0.78，也有研究[7-8]发现GP模型在诊断METAVIR评分≥F2的AUC为0.74，但以上研究的样本量相对较小(114例和228例)，并且在未考虑ALT和HBV DNA的情况下评估了GP模型的诊断性能。有研究[6]结合ALT及HBV DNA评估GP模型的诊断性能，发现在诊断肝硬化方面，GP模型优于AST与PLT比值模型(aspartate aminotransferase to platelet ratio index, APRI)及FIB-4指数模型(fibrosis 4 score，FIB-4)，GP的AUC高于APRI(0.91 vs 0.84，P=0.033)和FIB-4(0.91 vs 0.80，P=0.004)，与APRI和FIB-4相比，GP可能是诊断高水平HBV DNA且ALT水平轻度升高的CHB患者肝硬化的最精确模型，该研究发现，GP诊断≥F2的最佳临界值是1.2，阴性预测值(NPV)为86%，诊断≥F4的最佳临界值是1.9，NPV为93%。有研究[9]发现APRI、FIB-4、GP、GGT与PLT的比值指数模型(gamma-glutamyl transpeptidase to platelet ratio, GPR)与肝脏炎症阶段、肝纤维化呈强正相关。因此GP模型的临床应用可以减少CHB患者肝活检的需求。

1.3 RPR模型 RPR模型是指红细胞体积分布宽度(red cell volume distribution width, RDW)与PLT比值模型，是由Chen等[10]学者提出的预测HBV感染者肝纤维化的无创诊断模型，计算公式为RDW/PLT。相关研究[10-11]发现RPR与肝纤维化的严重程度呈正相关，在预测CHB患者的晚期纤维化和肝硬化时，RPR比APRI和FIB-4更准确。有学者[12]进行了荟萃分析，以确定RPR模型在预测肝纤维化的准确性，发现RPR在预测显著纤维化(≥F2)，晚期纤维化(≥F3)和肝硬化(≥F4)的AUC分别为0.74、0.73和0.84，表明RPR在预测慢性HBV感染者肝硬化方面具有良好的准确性。也有研究[13]指出，RDW和PLT与肝纤维化水平密切相关，当RDW水平增加1%时，进行性纤维化的风险增加了12.1%，提示RPR是肝纤维化严重程度的有效预测指标。RPR成本低廉、安全高效、易于计算，是监测肝纤维化程度动态变化的良好模型，尤其是在无条件进行肝活检的地区。

1.4 CPHBV模型 CPHBV模型是指铜蓝蛋白-乙型肝炎模型，该模型包括血清铜蓝蛋白(ceruloplasmin, CP)、PLT、HBsAg等血清学及免疫学指标，是由Zeng团队[14]首次提出的预测慢性HBV感染者肝纤维化程度的新型无创诊断模型，计算公式为37.122-10.072×log CP-4.291×log PLT-0.958×log HBsAg。该研究发现，血清CP水平与肝纤维化呈负相关(r=-0.6)，诊断患者肝纤维化分期F≥2的AUC为0.774，诊断F≥2的最佳CP值为203.5 mg/L，进一步结合CP、PLT、HBsAg后发现，CPHBV诊断F≥2的AUC值为0.842，明显高于APRI、FIB-4等模型，并且当CPHBV<0.034时，可以排除F≥2，NPV为76.7%，敏感度为81.1%，因此CPHBV模型的使用将能够准确确定急需抗病毒治疗的患者，减少不必要的肝活检[14]。

2 以PLT和转氨酶为基础的无创诊断模型

转氨酶是最早也是最常用的评价肝脏炎症及损伤程度的酶学指标，可以灵敏反映肝细胞损伤和炎症情况。因此以PLT和转氨酶为基础的无创诊断模型临床应用也比较广泛，目前主要有APRI模型、FIB-4模型、King指数模型(King’s Score模型)、GPR模型、S指数模型、ATPI模型、GAPI模型等。

2.1 APRI模型 APRI模型是指AST/PLT比值模型，由Wai等首次提出，计算公式为AST×100/PLT。AST在肝脏线粒体损伤后释放入血，是反映肝损伤的指标，PLT降低是慢性肝脏病变、肝硬化的显著特征。有研究[15]发现APRI与肝活检得出的肝脏炎症及纤维化程度呈正相关，是晚期肝纤维化及肝硬化的重要预测指标。也有研究[16]指出，APRI预测ALT<2倍正常值上限(ULN)CHB患者肝脏炎症的价值更高，当APRI≥0.532 4时，肝穿刺病理结果≥G2/S2患者占92.11%，提示该部分患者可以直接开始抗病毒治疗。临床工作中通过简单易得的APRI指数可以有效减少不必要的肝活检，同时避免遗漏低转氨酶水平CHB患者中需要抗病毒的个体[16]。也有研究[17]发现APRI模型评估经治CHB患者F≥4的AUC为0.758，在ALT

2.2 FIB-4模型 FIB-4模型是由Sterling首次提出，该指标包括了年龄(Age)、AST、ALT、PLT等人口学及血清学指标，计算公式为(Age×AST)/(PLT×ALT1/2)。有荟萃分析[18]发现，在评估FIB-4预测≥F2纤维化阶段的32项研究中，AUC的范围为0.56～0.85。我国2019年版CHB指南[3]指出，FIB-4≥3.25可以诊断肝脏病变≥F3的CHB患者，FIB-4<1.45可以排除肝脏病变≥F3的患者。一项针对HBeAg阴性CHB患者的研究[19]发现，FIB-4是抗病毒治疗的独立预测因子(P=0.001)，诊断肝纤维化程度进而需要抗病毒治疗的AUC为0.799，说明FIB-4可用于判断是否需要抗病毒治疗，减少该部分患者肝穿刺活检的需求。世界卫生组织建议使用FIB-4检测评估≥F3的纤维化分期，有成本低廉、常规易测及适用于未经培训人员的优点，是在资源有限的环境中评估患者肝纤维化的可靠模型[20]。

2.3 King指数模型 King指数模型由Cross等首次提出，引入了Age、AST、PLT、国际标准化比值(INR)等指标，计算公式为Age×AST×INR/PLT。研究发现，King指数和CHB患者肝纤维化程度正相关，对比分析King指数模型和FIB-4、APRI的ROC曲线，King指数模型的AUC最大，诊断肝纤维化效能比FIB-4、APRI高[12]。当King指数>10.946时，提示CHB患者肝脏炎症及纤维化结果可能≥S2；King指数>12.315时，提示肝脏炎症及纤维化结果可能≥S3，建议这部分CHB患者可以考虑开始抗病毒治疗[21]。一项539例初治CHB接受肝活检患者的研究[22]指出，King指数模型预测肝纤维化≥F2，GPR模型预测肝纤维化≥F3具有最强诊断能力，可以根据King指数模型决定是否需抗病毒治疗，以减少不必要的肝活检。

2.4 ATPI 模型 ATPI模型是由Guo等[23]学者首次提出的评估CHB患者肝纤维程度的新型无创诊断模型，计算公式为0.05×AST+0.09×TBil-0.008×PLT-0.66。该研究发现TBil(P=0.035)、AST(P=0.01)和PLT(P=0.037)与抗病毒治疗适应证独立相关，是反映肝脏坏死和纤维化程度的良好独立指标。在预测抗病毒治疗适应证方面，ATPI模型的AUC为0.88，最佳截断值(cut off)为1.53，该研究中有69例患者出现ATPI>1.53，其中66例(95.65%)有抗病毒治疗适应证[23]。同时，ATPI在预测ALT水平正常(

2.5 GPR模型 GPR模型是指GGT与PLT比值模型，首次由Lemoine等[24]提出，计算公式为(GGT/ULN)/PLT×100。在针对南非和中国的研究[24]中发现，GPR比APRI和FIB-4更准确地预测肝纤维化程度，预测严重纤维化和肝硬化的AUC分别为0.777、0.796，在预测重大炎症(G≥2)方面优于RPR和GP。同时，GPR模型预测显著肝纤维化(S≥2)和晚期纤维化(S≥3)的特异性较高，表明GPR可能有助于筛查S≥2和S≥3期肝纤维化。研究[25]发现，APRI、FIB-4、GPR与肝脏硬度值(liver stiffness measurement, LSM)呈正相关，在严重肝纤维化组中GPR的改变比轻度肝纤维化组更加明显，多变量风险评估显示GPR随LSM独立且显著增加，ROC曲线分析比较也显示GPR是最敏感的标志物，说明GPR在诊断中重度肝纤维化方面具有较好前景，为排除轻度肝纤维化提供了一种潜在的手段，可以在临床工作中减少不必要的肝活检。

2.6 S指数模型 S指数模型是由中国学者提出并构建的评估CHB患者肝纤维化的诊断模型，计算公式为1000×GGT/(PLT×Alb2)。有研究[26]报道，根据METAVIR评分将CHB患者根据肝穿刺活检结果分组：严重纤维化(F2)，进行性显著纤维化(F3～F4)和肝硬化(F4)组。在F2组中，当cut off值≥0.3时，S指数的特异度为94%、阳性预测值(PPV)为87%；当cut off值<1时，S指数的特异度为96%，NPV为91%。对于F3～F4组，最佳cut off值≥0.5时，特异度为97%，PPV为80%；S指数在肝硬化(F4)组的最佳cut off值≥0.9时，特异度为99%，PPV为75%，准确度为91%。此外，随着肝纤维化分期的增加，S指数诊断F4和F3～F4的AUC高于F2。在HBeAg阴性CHB 患者的研究中，S指数对所有纤维化阶段的预测价值最高，但与早期纤维化相比，肝硬化的准确性更高[26]。

2.7 GAPI 模型 GAPI模型是2020年由Kayadibi等[27]研发的诊断CHB患者肝纤维化的新型无创诊断模型，计算公式为-5+(0.05×GGT)+(0.03×Age)-(0.005×PLT)+(5×INR)。该研究通过AUC评估非侵入性指标的诊断性能，以预测训练和验证队列中的显著纤维化、晚期纤维化和肝硬化，发现在训练队列中，GAPI指数模型预测显著纤维化、晚期纤维化和肝硬化的AUC分别为0.776、0.868和0.885，在验证队列中，对应的AUC分别为0.731、0.883和0.919。预测显著纤维化、晚期纤维化和肝硬化的GAPI 指数的最佳下限和上限分别为2.00和3.50，诊断准确度分别为73.15%和74.6%，从而避免了77.1%CHB患者的肝活检。在资源匮乏的地区，运用GAPI指数预测CHB患者严重肝纤维化和肝硬化的准确性较高。GAPI指数在预测肝纤维化分期的AUC明显高于其他模型[27]。

3 以其他血清学指标为基础的无创模型

除上述 PLT、转氨酶等无创诊断模型外，也逐渐出现了以其他血清学指标为基础的无创诊断模型。

3.1 NLR模型 NLR模型是指外周血中性粒细胞(neutrophil, N)与淋巴细胞(lymphocyte, L)比值模型，Celikbilek首次运用于评估HBV感染者肝纤维化程度，计算公式为N/L。该研究[28]报道轻度纤维化和明显纤维化患者之间的NLR没有显著差异，此外，他们发现肝炎活动与NLR之间呈负相关，在随后的研究[11]中，同样发现 NLR与纤维化评分之间呈负相关。越来越多的研究[29-31]表明，全身性炎症反应在肝衰竭和肝硬化的发展中起着关键作用，NLR被认为是可以预测各种疾病结果的炎症标志物，在预测CHB患者肝纤维化、肝硬化等方面具有一定价值。研究[31]发现，NLR与终末期肝病模型(MELD)评分呈显著正相关(P<0.05)，Kaplan-Meier生存曲线结果显示NLR>4.09的患者预后更差。也有研究[32]发现，单因素分析显示NLR≥5.29与较差的总生存期(overall survival, OS)相关，多因素分析显示NLR≥5.29是OS的独立预测因素，而且NLR是肝细胞癌切除术后复发的预测因素，NLR可作为评估肝细胞癌患者肝移植术后的病情预后的参考指标。

3.2 TBA/TC模型 TBA/TC模型是指总胆汁酸(TBA)与胆固醇(TC)比值模型，计算公式为TBA/TC。在 HBV慢性感染者中，TBA和HBV具有肝细胞共受体，HBV与肝细胞受体的结合会影响胆汁酸(BA)的代谢，血清BA水平的异常可能会导致BA与TC之比失衡。有研究[33]证实，进行肝脏超声弹性成像的患者中，显著纤维化患者的TBA/TC明显增加，被视为显著纤维化的独立预测因子之一(OR=0.97, 95%CI:0.95～0.10)。在无胆汁淤积的CHB患者中，TBA/TC与肝硬化独立相关(OR=2.145, 95%CI:1.035～4.442)，TBA/TC可诊断出CHB患者的肝硬化病变，及时采取抗病毒治疗，免去不必要的肝穿刺活检，避免延误病情，降低终末期肝病的发生率[33]。

4 以LSM为基础的影像学诊断模型

影像学检查可以对CHB患者病情进展进行总体监测，可以动态观察肝脏形态，并用于纤维化进展评价[34-35]。目前临床主要运用的有腹部B超、CT及MRI等方法，同时还有瞬时弹性成像(TE)、磁共振弹性成像(MRE)、点剪切波弹性成像(p-SWE)、二维剪切波弹性成像(2D-SWE)等诊断技术。B超等操作虽然简单，但主观性强，可靠程度不大。有相关研究[36-37]提出MRE和2D-SWE对诊断肝纤维化具有较高准确度，尤其是≥S3级的纤维化，AUC均在0.9以上，但技术要求较高，难以推广和随访，并且对于早期肝纤维的判定效果存在争议。近年来，TE作为一种通过测量LSM值以评估肝纤维化情况的诊断方法，已经被EASL、AASLD以及我国CHB防治指南推荐为检测CHB患者肝纤维化的重要手段[1-3]，具有能动态观察，操作简单，准确度较高等优势，因此，在LSM基础上研发的提高准确度的无创诊断模型成为研究热点。

4.1 LSM联合抗-HBc Wu等[38]提出了一种诊断CHB患者肝纤维化程度的新型无创诊断模型，该模型纳入CHB患者血清AST、抗-HBc以及LSM值，命名为AAF指数模型，计算公式为Y=1.509×AST+1.089×log10抗-HBc+0.308×LSM-7.969，AAF 指数=exp(Y)/[1+exp(Y)]。目前研究[38]已证实AST是预测肝脏中重度炎症的高效指标，抗-HBc水平随肝脏炎症及纤维化程度升高而升高，LSM在预测肝纤维化方面的诊断效能也已得到共识，AAF指数将AST、抗-HBc、LSM结合在一起，在抗病毒决策方面具有较好性能，AAF指数的AUC为0.876(0.831～0.922)，高于单独的AST、抗-HBc和LSM。该研究建议 AAF>0.65时，抗病毒治疗；0.35

4.2 LSM联合APRI和FIB-4 APRI、FIB-4是预测肝纤维化的常见生化指标，世界卫生组织提出，在资源有限的情况下，建议将这两个指标用于评估肝纤维化，然而，由于当前使用的非侵入性指标没有足够的诊断准确性来代替CHB患者的肝活检，因此仍然需要新颖的非侵入性诊断模型。有研究[39]联合LSM及APRI、FIB-4区分CHB患者纤维化分期，发现LSM联合APRI、FIB-4后诊断轻度肝纤维化的AUC提高为0.863，同时发现在抗病毒治疗的患者中，治疗有效的患者上述指标下降幅度比治疗无效患者更大，治疗6个月LSM联合APRI、FIB-4评估预后的AUC提高至0.856，均大于单一指标的诊断效能，提示LSM联合APRI、FIB-4不仅诊断轻度肝纤维化效能较高，也可以评估CHB患者抗病毒治疗预后情况。

4.3 LSM联合NLR和血小板分布宽度(platelet distribution width, PDW) 目前已发现NLR是预测疾病进展的炎症指标，与CHB患者肝纤维化程度呈负相关[11,29]，PLT水平也与肝纤维化水平密切相关。有研究[40]发现LSM联合NLR、PDW在评估肝功能及肝硬化方面具有价值，该研究发现联合模型在预测HBV感染相关肝硬化预后出现并发症的AUC为0.888，均高于单一预测因素，提示LSM联合NLR、PDW模型在预测HBV相关肝硬化预后方面效能较高，在患者病程管理及评估治疗方案方面具有较大意义。

5 结语

目前，有关肝纤维化、肝硬化的无创诊断技术有许多研究，对CHB患者肝纤维化、肝硬化的判断和评估具有重要参考意义，许多模型在减少肝穿等有创操作、临床抗病毒治疗决策制定和CHB长期随访管理等方面提供了有益的尝试。但是不少研究针对的是以丙型肝炎、脂肪肝为研究对象的患者群体，在我国的乙型肝炎人群中需要更多的研究验证，并且能够直接评价患者免疫状态和肝脏炎症进展的模型还有待进一步研究。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：杨琴负责资料收集，撰写论文；游晶负责课题咨询；丁洁、陈丹阳负责收集数据；刘怀鄂负责课题设计，拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。