全乳切除术后放疗对化生性乳腺癌患者的生存影响

蔡文娟，庄 严，陈建辉，王宏梅

1南方医科大学南方医院放疗科，广东 广州 510515；2南方医科大学公共卫生学院生物统计学系，广东省热带病研究重点实验室，广东 广州 510515

化生性乳腺癌（MpBC）是一种罕见且具有侵袭性的乳腺癌组织学亚型，其起源于上皮细胞和间充质细胞，具有不同亚型，分别为低级别腺鳞癌、乳腺纤维瘤病样化生性癌、鳞状细胞癌，梭形细胞癌和间充质分化癌（软骨、骨性和其他类型的间充质分化）［1-3］。MpBC的特点是肿瘤直径较大、腋窝淋巴结受累较少、组织病理学分级较高、雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达阴性等［4-6］。在分子水平上，MpBC常发生TP53、PIΚ3CA和PTEN突变，并PD-L1表达增加［7-9］。但是，其预后和预测因素仍不清楚。

NCCN指南推荐的MpBC患者全乳切除术后放疗（PMRT）的临床指征是参考常见乳腺癌病理类型—非特殊型，即浸润性导管癌（IDC）。目前按照IDC 的PMRT 指征，已有数据表明MpBC 患者通常可以从PMRT获益，从而提高总体生存率［5,10-12］。但是，临床上需要明确哪些MpBC患者是PMRT真正获益人群，需要大宗病例将MpBC患者总生存（OS）、乳腺癌特异性生存（BCSS）与接受PMRT的IDC患者进行配对比较研究。因此，本研究在美国SEER数据库（1998～2016年）筛选了符合病理诊断、≥18岁并行乳腺癌根治术的女性MpBC 和IDC 患者进行回顾性分析，旨在比较接受PMRT的MpBC患者和接受PMRT的IDC患者之间的OS和BCSS，并对MpBC患者PMRT的主要相关因素进行分层分析。

1 资料和方法

1.1 研究对象

通过美国SEER数据库中提取1998～2016年的数据。纳入标准如下：女性，≥18岁，单侧乳腺癌，乳腺癌是首次且唯一的癌症诊断，病理确诊为MpBC（ICD-O-3 8032、8033、8070、8570-8572、8575、8980、8982）或未另作说明的IDC（ICD-O-3 8500），明确AJCC分期并行乳腺癌根治性手术。最后以MpBC和行PMRT的IDC患者作为研究对象，提取所有病例，符合入组标准的乳腺癌患者共有31982例。

1.2 人口统计学和临床特征

人口统计学特征包括诊断时的年龄、种族和婚姻状况。根据年龄分为两组：18～49岁组和≥50岁组。临床特征包括原发肿瘤部位、组织学分级、ER状态、PR状态、T分期和N分期。治疗因素包括手术方式、是否行术后放疗或化疗。乳腺癌的手术方式包括根治性手术、改良根治术和扩大根治术。研究终点是OS和BCSS，亚组包括MpBC/PMRT 组（308 例）、MpBC/No PMRT组（629例）和IDC/PMRT组（31 045例）。

1.3 统计学方法

为了减少基线数据差异引起的潜在影响，我们采用倾向性评分匹配将MpBC/PMRT 组与MpBC/No PMRT 组按1∶1 进行匹配，而MpBC/PMRT 组与IDC/PMRT组进行了1∶3的倾向性评分匹配，从而均衡各组间混杂因素的影响。平衡的变量包括年龄、种族、原发肿瘤部位、组织学分级、ER状态、PR状态、肿瘤T分期、N分期、手术方式和是否化疗。

所有数据均采用SPSS 24.0进行分析，利用卡方检验比较各组之间的人口统计学和临床特征，采用Κaplan—Meier生存分析比较各组间的OS及BCSS差异，并采用多因素Cox比例回归模型分析MpBC患者OS和BCSS的预后影响因素。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 人口统计学和临床特征比较

大多数乳腺癌患者为白种人（75.6%），≥50岁的患者占81.2%。在临床特征方面，大部分MpBC患者为组织学Ⅲ级（68.0%）、ER 阴性（75.9%）、PR 阴性（79.8%）、T2～3（71.3%）和N0～1（85.6%）。

MpBC/PMRT组与MpBC/No PMRT组在年龄、肿瘤T分期、N分期和化疗情况分布上差异均有统计学意义（P＜0.001），而在种族、原发肿瘤部位、组织学分级、ER状态、PR状态和化疗方面的差异没有统计学意义（P＞0.05）。与IDC/PMRT组相比，MpBC/PMRT组患者年龄较高，ER 或PR 阳性率较低，组织学Ⅲ级、T3 或N0-1、接受化疗的患者更多（P＜0.05），而在种族、原发肿瘤部位和手术方式上差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 研究对象的人口统计学和临床特征情况Tab.1 Demographic and clinical data of the study patients

2.2 MpBC患者预后相关因素的多因素分析

MpBC 患者的中位随访时间为64.8 月（0～225月）。在随访过程中，共有496例MpBC患者发生死亡，其中316例死于乳腺癌相关性疾病。故MpBC患者的OS和BCSS分别为47.1%、66.3%。多因素Cox回归模型分析结果显示，年龄、肿瘤T分期、N分期、手术方式及是否接受化疗均是MpBC患者OS和BCSS的预后因素。MpBC/PMRT 组的OS 和BCSS 优于MpBC/No PMRT组，其风险比分别为1.394（95%CI：1.125～1.727）和1.390（95%CI：1.074～1.800）（表2）。

表2 MpBC患者预后因素的多因素分析Tab.2 Multivariate prognostic analyses of MpBC patients

2.3 MpBC/PMRT组与IDC/PMRT组的生存比较

与IDC/PMRT 组相比，MpBC/PMRT 组的OS 和BCSS 均较低，风险比分别为1.626（95%CI：1.386～1.908）和1.710（95%CI：1.418-2.062）（表3）。年龄、种族、组织学分级、ER状态、PR状态、肿瘤T分期、N分期、手术方式和是否化疗均与MpBC患者的OS显著相关（P＜0.05），原发肿瘤部位与MpBC患者的OS无显著相关（P＞0.05）。而种族、组织学分级、ER状态、PR状态、肿瘤T分期、N分期、手术方式及是否化疗是MpBC患者BCSS的重要预后因素。

表3 MpBC/PMRT组与IDC/PMRT组OS及BCSS的多因素分析Tab.3 Multivariable analysis of OS and BCSS of patients with MpBC and IDC after PMRT

2.4 倾向性评分匹配分析

患者的基线资料在各组间均无统计学差异（P均＞0.05，表4～5），对匹配后的数据进行Κaplan-Meier生存分析，结果显示，MpBC/PMRT组的OS和BCSS均明显优于MpBC/No PMRT 组（图1），但其预后均较IDC/PMRT组差（图2）。

图1 MpBC/PMRT组与MpBC/No PMRT组1∶1匹配后的OS及BCSS比较Fig.1 OS and BCSS among 1∶1 matched patients between MpBC/PMRT and MpBC/No PMRT groups.A:OS among MpBC patients with or without PMRT;B:BCSS among MpBC patients with or without PMRT.

图2 MpBC/PMRT组与IDC/PMRT组1∶3匹配后的OS及BCSS比较Fig.2 OS and BCSS among 1∶3 matched patients between MpBC/PMRT and IDC/PMRT groups.A:OS among PMRT patients with MpBC and IDC.B:BCSS among PMRT patients with MpBC and IDC.

表4 MpBC/PMRT组与MpBC/No PMRT组1∶1匹配后的基线特征Tab.4 Characteristics of patients in 1∶1 matched group,MpBC/PMRT vs MpBC/No PMRT(n=307)

3 讨论

MpBC是一种罕见且高度异质性的特殊类型乳腺癌，其特征是组织学上存在两种以上的细胞类型，通常是上皮细胞和间充质细胞的混合物［13］。目前，MpBC的标准治疗模式尚不明确，尤其是在PMRT方面。本研究主要是分析PMRT是否是MpBC的保护因子，并初步探索MpBC 患者须行PMRT 的适应症。本研究结果表明MpBC 患者接受PMRT 可以改善OS 和BCSS；但与IDC/PMRT 组相比，MpBC/PMRT 组无论是OS 或BCSS均较差。

本研究显示，大多数MpBC 患者具有年龄较高（≥50岁）、肿瘤直径较大、组织学分级高、淋巴结转移率较低及激素受体阴性的特征，与既往研究结果一致［6,14-16］。在本研究中，尽管MpBC患者的ER和PR表达状态大多为阴性，但二者均不是MpBC的预后因素，这与部分研究结果［17］一致。另有研究也证实，激素受体、HER-2表达状态即分子分型不影响MpBC患者BCSS［18］。此外，本研究多因素分析结果表明，年龄≥50岁、肿瘤直径较大和肿瘤N 分期较高与MpBC 较差的预后相关（P＜0.05），这与既往研究结果报道一致［15,18-19］。

现有研究表明，与乳腺IDC相比，MpBC患者的淋巴结转移率较低，但OS和BCSS较短［14,17,20,21］。有研究对763例三阴性MpBC患者和21 321例三阴性IDC患者进行了回顾性分析，发现MpBC患者预后较IDC差，且化疗与改善生存率无关，而非三阴性MpBC则可能从化放疗中获益［5］。目前，常见的治疗方法（如手术、化疗、放疗和内分泌治疗）对MpBC的疗效尚不明朗。在本研究中，与MpBC/No PMRT 组比较，MpBC/PMRT 组表现出更好的OS 和BCSS。有学者从1988～2006 年的SEER数据库中筛选了883例行乳房切除术的MpBC患者，通过多因素分析结果支持了MpBC患者从PMRT中获益的观点［11］。但是，乳腺癌的综合治疗在过去几十年得到显著提高，PMRT在MpBC中的作用值得进一步研究。本研究进一步比较了接受PMRT的MpBC和IDC患者的预后情况，为分层分析MpBC患者接受PMRT提供理论证据。

表5 MpBC/PMRT组与IDC/PMRT组1∶3匹配后的基线特征Tab.5 Characteristics of patients in 1∶3 matched group,MpBC/PMRT vs IDC/PMRT

本研究发现，MpBC患者接受PMRT受到多方面因素的影响，包括年龄、肿瘤T分期及N分期。在倾向性评分匹配前后，与IDC/PMRT组相比，MpBC/PMRT组预后均明显较差，这表明了MpBC这种特定类型的乳腺癌是独立的预后因素。另外，根据NCCN指南，推荐T3～4或N1～3的IDC患者在乳房切除术后接受PMRT。结合本研究结果，我们假设MpBC患者有PMRT的扩大适应症，比如T1-2N0的MpBC也需接受PMRT。但是，进一步分析本研究队列中T1-2N0的MpBC患者，结果表明T1-2N0的MpBC患者接受PMRT对改善其OS无明显相关（P＞0.05）。因样本量较小（仅包括49 名患者），尚需进一步扩大样本量验证。有研究结果表明，在pT3-4/N+病例中，MpBC患者接受PMRT与其OS获益密切相关，而pT1-2N0的MpBC患者与其OS获益无明显相关［10］，这与本研究结果一致。而Li等［22］研究报告了不同的结果，即N0期的MpBC患者在接受辅助放疗后表现出更优的OS，与此研究不同的是，本研究中分析的T1-2N0亚组排除了行乳房肿块切除术或肿瘤T3～4期的MpBC患者。

同时，本研究存在以下不足：首先，SEER数据库未记录肿瘤局部区域控制情况，这不利于评估PMRT的效果；其次，SEER公共数据库不能提供某些临床和治疗特征，如脉管癌栓侵犯、腋窝淋巴结转移个数和内分泌治疗等相关信息，也未提供放疗技术或处方剂量，化疗周期及方案等，这些可能会造成研究结果偏倚。但本研究的优势在于接受PMRT的MpBC病例数较充足，并据我们所知，这是第一项将MpBC与IDC患者接受PRMT比较的研究。此外，我们采用倾向性评分匹配方法均衡干扰因素并减少统计误差。

综上所述，MpBC具有独特的临床病理特点，目前研究结果表明，应将PMRT纳入到MpBC患者的综合治疗中以改善预后，但尚未发现MpBC患者PMRT的扩大适应症，需更大样本的前瞻性试验进一步验证。