Letermovir：异基因造血干细胞移植后巨细胞病毒感染的预防药物

《新英格兰医学杂志》2017年12月期刊登了Marty等研究人员题为“letermovir（LET）在造血细胞移植中对巨细胞病毒感染的预防”的临床研究论文。letermovir是美国FDA 15年来批准的第一个治疗巨细胞病毒（CMV）感染的新药。作为非核苷类CMV抑制剂，letermovir的药物靶向为病毒终末酶复合物，进而阻止病毒复制。

本研究为Ⅲ期双盲临床试验，共纳入了565例来自20个国家的67个研究中心的、年龄≥18岁病例。受试者均符合：①CMV血清阳性；②随机分组前5天内血浆CMV-DNA拷贝数小于可检测下限；③移植后28 d内可开始接受临床试验研究药物用药等入组条件。排除标准为：严重肝功能损害、估计肌酐清除率小于10 mL/min，和正在或者近期接受抗CMV活性的抗病毒药治疗的患者。此外，随机时无须考虑中性粒细胞植入。其中31.0%为CMV病高风险患者，50.1%进行了清髓预处理，35.0%接受了抗胸腺细胞球蛋白治疗（ATG）。除了接受亲缘供者的异基因造血干细胞移植外，还有13.8%接受了不匹配的非亲缘供者的干细胞，14.3%接受了单倍体匹配供者的干细胞，以及4.1%接受了脐带血干细胞（表1）。565例患者均在随机前5天内，血浆CMV-DNA阴性；其中70例患者在随机时被发现CMV-DNA阳性，因此在疗效分析中被剔除。letermovir治疗组和安慰剂组的基线指标是可比的。

表1 接受随机化试验方案患者的基线特征（安全性人群）*

CMV病高风险定义为在随机化时满足以下一个或多个标准：①亲缘供者在指定的3个人类白细胞抗原（HLA）基因位点（HLA-A、B或DR）中至少有一个不匹配；②非亲缘供者在指定的四个HLA基因位点（HLA-A、B、C和DRB1）中至少有一个错配的；③具有半匹配供者；④使用脐带血作为干细胞来源；⑤使用体外去除T细胞的移植物；⑥由于发生≥2级移植物抗宿主病（GVHD）而每天应用泼尼松≥1 mg/kg（或其等效药物）者。所有不符合上述高风险定义的患者均视为低风险。

研究过程中，纳入患者按2∶1的比例随机分配至letermovir治疗组与安慰剂组，letermovir治疗组最终为325例患者，而安慰剂组为170例（图1）。患者在移植后当天至移植后第28天中的任何一天开始服用letermovir或者安慰剂。每位患者根据各自组别1次/d口服或静脉滴注letermovir，或者口服或静脉滴注相应剂量的安慰剂；口服剂量有两种选择，常规剂量为480 mg 1次/d，但如果同时服用环孢素时，考虑到有机阴离子转运蛋白OATP1B1和OATP1B3介导的药物相互作用，口服剂量减量为240 mg，而静脉滴注剂量仍用240 mg。给药总时长约为100 d或者14周。

图1 研究过程流程图

本研究主要终点为患者在移植后24周内确诊有临床意义的CMV感染；若患者在移植后24周内因任何原因终止letermovir治疗，或24周内出现临床数据遗失，亦计入主要终点事件。研究发现，letermovir治疗组与对照组相比，达到治疗主要终点者，对照组（103例，60.6%）显著高于治疗组（122例，37.5%），进一步的分层分析确定，治疗组中具有临床意义的CMV感染57例 （17.5%），其中接受抗CMV抢先治疗52例（16.0%），确诊为CMV肠道感染5例（1.5%）；在安慰剂组中，具有临床意义的CMV感染71例（41.8%），其中接受抗CMV抢先治疗68例（40.0%）、确诊为CMV肠道感染3例（1.8%）。因此本研究结果表明在高风险患者中，相比于安慰剂，letermovir可以显著降低具有临床意义的CMV病风险（P＜0.001）。见表2。

表2 疗效终点（主要疗效人群）*

letermovir治疗组和安慰剂组患者在移植后24周内的药物相关死亡率为0，而且两组的药物相关性不良事件发生率差异没有统计学意义。治疗组和安慰剂组移植后16周内常见不良事件分别为GVHD（39.1%对38.5%）、腹泻（26.0%对24.5%）、恶心（26.5%对23.4%）、发热（20.6%对22.4%）、皮疹（20.4%对21.4%）、呕吐（18.5%对13.5%）、咳嗽（14.2%对10.4%）、外周性水肿（14.5%对9.4%）、乏力、黏膜感染、头痛、腹痛等（表3），最严重的不良事件有感染（17.7%对14.0%）、急性肾脏损伤（9.7%对13.0%）。此外需要特别提及一些不良事件，比如房颤及房扑（4.6%对1.0%），丙氨酸转氨酶升高5倍（3.5%对1.6%），高钾血症（7.2%对2.1%）等在letermovir治疗组患者中的发生率比安慰剂组略高，但进一步的分析结果说明上述心房心率失常不良事件的发生与letermovir没有相关性。

表3 不良事件（安全性人群）*

上述研究为letermovir在接受造血干细胞移植的成年患者CMV感染预防上提供了循证基础。

专家点评：孙竞教授（南方医科大学南方医院主任医师、硕士生导师）

自1979年Balfour教授将CMV称为“移植患者的巨魔”后，四十多年来CMV感染的诊治取得长足进步，特别是CMV-DNA定量检测技术普及和抢先治疗在临床的应用，使得移植后CMV感染的发病率有了明显下降。但CMV血症在异基因干细胞移植患者中仍然保持了较高的发生率，其导致的间接效应，如继发性植入功能不良、GVHD、全因死亡率等对患者的预后仍产生巨大的影响。而现有抗CMV药物也存在诸多不足，如剂型单一、靶点相似、可导致粒细胞缺乏/肾损害等。临床需要一种针对新靶点、兼有静脉和口服剂型、耐受性好、且能抑制CMV血症发生的预防用药。该论文的发表是对这一医学需求的及时回应，同时预防CMV感染能降低24周全因死亡率的结果，也是第一次通过随机对照研究证明CMV血症的间接效应。当然，该论文除了给临床治疗提供了一种新的方法，也带来了更多的思考，例如如何看待抗CMV预防下CMV-DNA检测的临床意义，如何利用CMV特异性免疫指标评估预防的疗程，这些都有待未来进一步探索。

致谢：感谢上海北翱医药科技有限公司为本文摘译提供帮助和默沙东（中国）投资有限公司给予的学术支持。

编者说明：本译文根据首次发表于The New England Journal of Medicine[2017，377(25): 2433-2444]的原著“Letermovir prophylaxis for cytomegalovirus in hematopoietic-cell transplantation”进行的编译，文中所有图表已取得首次发表期刊的版权转让书，不涉及侵犯版权等问题。