药用真菌抗肿瘤作用机制研究进展

2021-12-15常久张琪郑宏季巍巍向宇雁

中国中医药信息杂志 2021年12期

常久，张琪，郑宏，季巍巍，向宇雁

药用真菌抗肿瘤作用机制研究进展

常久，张琪，郑宏，季巍巍，向宇雁

中国中医科学院中医药信息研究所，北京 100700

灵芝、冬虫夏草、蛹虫草、茯苓、猪苓、桦褐孔菌、桑黄、香菇等药用真菌均显示出一定的抗肿瘤作用，可作用于乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、甲状腺癌、胰腺癌、卵巢癌、神经胶质瘤、膀胱癌等不同种类癌症，抗肿瘤作用成分包括多糖、三萜、有机酸、醇类、酚类、甾体等，主要作用机制有提高机体免疫力、抑制肿瘤细胞增殖和迁移、诱导肿瘤细胞凋亡及自噬性死亡等，还可改善机体肠道菌群的紊乱状态。药用真菌抗肿瘤作用有多成分、多途径的特点，抑制肿瘤效果多与浓度、提取部位及炮制工艺等有关。本文对近年来药用真菌抗肿瘤作用机制研究进行梳理，以为临床运用药用真菌抗肿瘤提供参考。

药用真菌；抗肿瘤；作用机制；实验研究；中医药；综述

我国真菌药用历史悠久。《神农本草经》载有灵芝、茯苓、桑耳、猪苓等药用真菌，《伤寒论》五苓散、猪苓汤等组方应用了茯苓、猪苓，《药性论》《本草纲目》《本草备要》《本草从新》等古籍亦记载了真菌类中药。古代真菌除以子实体、菌核等部位入药外，也可发酵成曲、酱、酒等入药，前者称为“药用真菌”，后者称为“真菌药物”[1]。

肿瘤严重威胁人类健康，中药单体、复方及提取物可通过多种途径发挥抗肿瘤作用[2-4]，现为临床所重视，而药用真菌也多具有抗肿瘤作用，且通常毒副作用较小、疗效较为显著[5-7]。药用真菌生长所需活性成分来源广泛，可人工培育，不易破坏资源，具有较好的开发前景[8]。笔者对近年药用真菌抗肿瘤作用机制研究进行综述，以期为临床治疗肿瘤提供参考。

1 灵芝

灵芝多糖可抑制人肺癌A549细胞增殖，促进细胞凋亡，其作用机制可能与调节凋亡相关蛋白B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）、PI3K、Akt表达有关[9]。于雷等[10]研究发现，灵芝多糖可改善HepG2细胞诱导的肝癌小鼠肠道菌群及菌群代谢功能失调状态。灵芝多糖还可通过调控结直肠癌小鼠盲肠微生物群及肿瘤相关基因Acaa1b、Fabp4、Mgll和Scd1，防止结肠缩短，降低死亡率，发挥抗肿瘤作用[11]。T淋巴细胞浸润与肿瘤治疗及预后相关，许晓燕等[12]发现，灵芝多糖可抑制B10-F10荷瘤小鼠肿瘤生长，通过增强核因子-κB（NF-κB）表达和转录激活作用，促进细胞间黏附分子-1（ICAM-1）表达，发挥促进T淋巴细胞肿瘤浸润作用。研究发现，灵芝多糖与三萜成分配伍可抑制H22荷瘤小鼠肿瘤生长，降低肿瘤微环境中CD4＋CD25＋FOXP3＋调节性T细胞比例，下调趋化相关mRNA表达，降低叉头状转录因子P3（FOXP3）、白细胞介素（IL）-10、转化生长因子（TGF）-β1水平，升高IL-2水平，其作用优于单用灵芝多糖或灵芝三萜，提示二者可能具有协同作用[13-14]。Shi等[15]发现，去壁灵芝孢子粉中多糖、总三萜和单个三萜含量均高于破壁灵芝孢子粉，二者可剂量依赖性抑制体外培养的人胃癌SGC-7901细胞、肺癌A549细胞和B淋巴瘤Ramos细胞活力，且去壁灵芝孢子粉对3种移植到斑马鱼中的肿瘤抑制活性更强，提示灵芝孢子粉的抗肿瘤作用与多糖和三萜类化合物的含量呈正相关，去壁可使活性成分含量提高，从而增强抗肿瘤活性。

研究发现，灵芝醇B、灵芝酮A、灵芝酚和灵芝醇F可逆转人口腔表皮样癌细胞KBv200对阿霉素的耐药性[16]。Cai等[17]从灵芝子实体中分离得到7种新的半萜类化合物及1种已知的半萜类化合物，其中部分化合物的抑癌作用可能与下调N-钙黏蛋白（N-cadherin）有关。研究发现，0.5 mmol/L灵芝酸A可抑制体外培养的大鼠胶质瘤C6细胞增殖，还可缩小胶质瘤模型大鼠肿瘤体积，减少CD31表达，抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长[18]。

灵芝水提物通过抑制细胞周期及诱导细胞凋亡抑制结肠癌HCT116细胞增殖，并通过下调整合素β1和E-cadherin mRNA表达，增强5-氟尿嘧啶的抗肿瘤活性[19]。灵芝乙醇提取物可能通过上调脾脏酪氨酸激酶抑制人胰腺癌SW1990细胞增殖、迁移和侵袭[20]。

2 冬虫夏草和蛹虫草

体外抗肿瘤实验表明，冬虫夏草人工菌丝体水提物可抑制人胃癌SGC-7901细胞增殖[21]。冬虫夏草菌粉多糖可能通过调控AMPK/mTOR/ULK1和PI3K/AKT/mTOR信号通路诱导人结直肠腺癌细胞HCT-116自噬和凋亡[22]。虫草多糖可有效抑制肿瘤坏死因子（TNF）-α诱导的L02正常肝细胞凋亡[23]。

蛹虫草(L.) Link.又名北冬虫夏草，虫草素（cordycepin）是从蛹虫草中分离出的核苷类抗生素。研究发现，虫草素可抑制人肝癌Huh7、Bel-7402和HepG2细胞侵袭及迁移，且呈浓度依赖性[24-25]。虫草素还可联合阿霉素抑制体外培养的三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖及转移[26]。

3 茯苓和猪苓

茯苓多糖可能通过JAK1/STAT3通路抑制高糖诱导的人乳腺癌MCF-7细胞增殖并促进其凋亡[27]，辅助增强长春瑞滨和顺铂联合用药对肺癌的治疗效果，减少放疗、化疗引起的不良反应[28]。蒋瑜[29]研究发现，茯苓抗乳腺癌的活性成分主要集中在其醇提部位，其中茯苓酸抑癌作用最明显。体外实验结果表明，茯苓醇提物可干扰乳腺癌细胞周期，诱导细胞凋亡，从而抑制乳腺癌细胞增殖；体内实验结果表明，茯苓醇提物可促进小鼠肿瘤组织细胞凋亡并降低Ki67的增殖指数，从而延缓肿瘤生长速度，且对肿瘤小鼠重要器官无明显毒副作用。此外，茯苓醇提物可提高有益菌、丰度，减少硫酸还原菌及炎症相关菌、S24-7和丰度，增加乳腺癌小鼠肠道菌群多样性、改善肠道菌群结构，修复肠道屏障损伤，改善肠道菌群失调。茯苓酸通过下调周期蛋白Cyclin D1、Cyclin E、周期蛋白依赖性激酶（CDK）2和CDK4表达，上调p53和p21蛋白表达，改变乳腺癌细胞周期，通过上调Bcl-2相关X蛋白（Bax）表达，下调Bcl-2表达，促进细胞色素C释放，激活死亡受体和线粒体介导的凋亡通路及半胱氨酸蛋白酶（Caspase）-3、Caspase-9和Caspase-8促进乳腺癌细胞凋亡。

猪苓多糖可改善Lewis肺癌荷瘤小鼠免疫器官功能，延缓其晚期类白血病样反应发生[30]。猪苓酮A可抑制雌激素受体阴性乳腺癌细胞增殖并诱导其凋亡，其机制与调节Bcl-2/Bax信号通路有关[31]。猪苓治疗膀胱癌可能与调节肿瘤微环境中巨噬细胞极化相关，猪苓水提取液和猪苓多糖均可促进巨噬细胞向M1亚型极化，通过NF-κB和p38MAPK通路激活巨噬细胞，增加M1亚型巨噬细胞炎性细胞因子及表型表达[32]。

4 桦褐孔菌

桦褐孔菌主要分布在北纬45°以北地区，如俄罗斯北部、乌拉尔、西伯利亚等，在我国主要分布于东北地区。俄罗斯民间对桦褐孔菌的应用较多。桦褐孔菌主要含多糖、三萜、多酚、有机酸等成分，还富含锰、钙、镁、钾、钠等微量元素，具有抗肿瘤、免疫调节、增强抵抗力、调节心血管和呼吸系统功能、改善神经系统功能、抗氧化、清除放射性核素、降血糖、抗炎、抗菌及抗病毒等作用[33-41]。桦褐孔菌味微苦、性偏凉，有益气养血、滋阴生津、健脾和胃、滋肝补肾、养心安神、清热解毒、疏肝解郁、活血散结等作用，具有利五脏、调运化的作用特点，一药多效且性味平和，作用缓慢，可小量、长期服用[42-43]。

近年在我国西藏也发现有桦褐孔菌。刘怡[44]从林芝桦褐孔菌中分离并鉴定了桦褐孔菌醇、乌索酸、白桦脂醇、香草酸、丁香酸、反式咖啡酸白桦醇脂、原儿茶酸、没食子酸、蛇床子素和二氢欧山芹醇当归酸酯等化合物，其中桦褐孔菌醇（200 μmol/L）可抑制人肺癌A549细胞增殖与迁移，乌索酸（200 μmol/L）可抑制人肺腺癌SPCA-1细胞增殖与迁移。桦褐孔菌醇是桦褐孔菌特有的羊毛脂烷型三萜类化合物，具有抑制人宫颈癌HeLa细胞增殖、迁移、侵袭及诱导细胞凋亡的作用[45]。

桦褐孔菌多糖可抑制人乳腺癌MDA-MB-231细胞及小鼠乳腺癌4T1细胞增殖，其对乳腺癌免疫浸润的调节主要与上调NF-κB负调节因子（NF-κBI）、抑制NF-κB信号通路有关；抑制肿瘤转移主要与下调FMS样的酪氨酸激酶3、β1-肾上腺素能受体、NF-κBI、干扰素ε表达，调节乳腺癌免疫微环境有关[46]；还可抑制氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结直肠癌发展，其机制与调节NF-κB和NLRP3信号通路有关[47]。

桦褐孔菌提取物可抑制多种癌细胞增殖，包括HepG2、A549、SGC-7901、HeLa和MCF-7细胞等，其中对MCF-7细胞的抑制效果最好，可能通过下调Cyclin D1、CDK4、增殖细胞核抗原和核仁纺锤体相关蛋白1表达阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡，从而抑制细胞过度增殖[48]。桦褐孔菌醇提物对胃癌有抑制作用，可能与调节PI3K/AKT通路及其上下游因子有关[49]。桦褐孔菌三萜类成分可有效诱导卵巢癌ES2、SKOV3细胞和肺癌A549、PC9细胞凋亡[50]。

5 桑黄

桑黄是一种珍贵的多年生大型药用真菌，《药性论》称其为桑耳、桑臣。桑黄多糖可通过PI3K/AKT信号通路抑制胶质瘤U251细胞增殖与转移[51]。桑黄多糖联合环磷酰胺可有效抑制肝癌腹水荷瘤小鼠肿瘤增殖，其作用机制可能与下调PI3K/AKT/mTOR通路表达有关[52]。

桑黄提取物通过抑制肿瘤血管生成，上调肿瘤细胞促凋亡蛋白Bax表达诱导细胞凋亡，抑制乳腺癌移植瘤裸鼠肿瘤细胞增殖[53]；还可通过上调三阴性乳腺癌细胞促凋亡蛋白Caspase-3表达，下调血管内皮生长因子及肿瘤细胞增殖相关核抗原Ki-67表达，诱导三阴性乳腺癌移植瘤细胞凋亡[54]。

6 香菇

目前对香菇多糖抗肿瘤作用研究较多。香菇多糖可通过调控细胞周期抑制人神经胶质瘤SHG-44细胞增殖及迁移[55]；通过调节Wnt/β-catenin信号通路抑制甲状腺癌荷瘤小鼠肿瘤生长，并改善小鼠免疫功能[56]；通过周期阻滞和抑制上皮细胞间充质转化抑制膀胱癌细胞增殖与迁移[57]。乳腺癌的发生发展与免疫功能抑制密切相关，香菇多糖对乳腺癌移植瘤小鼠有治疗作用，可能通过降低肿瘤组织及部分淋巴器官（脾脏和淋巴结）IL-35表达，促进干扰素-γ分泌，减少淋巴结中iTr35细胞亚群比例，增强机体免疫，尤其是细胞免疫功能[58]。

香菇多糖除改善机体免疫功能、抑制肿瘤生长、诱导肿瘤细胞凋亡外，也可发挥直接抗肿瘤作用。香菇多糖（1、5 mg/kg）对HT-29结肠癌荷瘤联合免疫缺陷NOD/SCID（非肥胖糖尿病/重症联合免疫缺陷）小鼠移植瘤生长有抑制作用，可降低HT-29细胞线粒体膜电位，激活凋亡效应酶Caspase-3及凋亡起始酶Caspase-9，升高胞浆中细胞色素C水平及Bax/Bcl-2比值。提示在免疫系统功能障碍情况下，香菇多糖可通过促进癌细胞凋亡及自噬性死亡，抑制HT-29移植瘤生长，发挥直接抗肿瘤作用[59]。

7 其他

猴头菌中的硫酸化多糖在抗肿瘤、免疫调节、抗氧化等方面均具较好活性[60]。猴头菌子实体多糖对SGC-7901细胞增殖有抑制作用，浓度越高、作用时间越长，抑制效果越强，且与低剂量顺铂联合效果更为明显[61]。金蝉花多糖可能通过提高HeLa细胞活性氧水平、调节Bax与Bcl-2基因和蛋白表达介导细胞凋亡[62]。灰树花又名贝叶多孔菌，灰树花多糖可通过阻断PI3K/AKT信号通路抑制宫颈癌Caski细胞增殖、侵袭和迁移，并促进细胞凋亡[63]。

8 小结

目前对灵芝、冬虫夏草、蛹虫草、茯苓、猪苓、桦褐孔菌、桑黄、香菇等药用真菌抗肿瘤机制研究较多，涉及乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、甲状腺癌、胰腺癌、卵巢癌、神经胶质瘤、膀胱癌等不同种类癌症，抗肿瘤作用成分包括多糖、三萜、有机酸、醇类、酚类、甾体类等，抗肿瘤作用体现在提高机体免疫力、抑制肿瘤细胞增殖与迁移、诱导肿瘤细胞凋亡及自噬性死亡等方面，还可改善机体肠道菌群的紊乱状态。药用真菌各类成分单体众多，组成复杂，通常并非通过某个单一成分或单一途径发挥抗肿瘤作用，抑制肿瘤效果与浓度、不同提取部位及炮制工艺等有关。今后还需进一步明确各类药用真菌抗肿瘤作用的机制；探讨药用真菌在各类癌前病变中的作用及机制；明确不同提取方式、药物浓度、炮制工艺与抗肿瘤功效或肿瘤类型的相关性；关注同一种药用真菌不同成分间的协同作用，以及药用真菌与其他中西药联用的协同或拮抗作用；还需尝试基于中医理论解读相关实验数据，以使药用真菌在肿瘤防治方面发挥更大作用。

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Research Progress in Antitumor Mechanism of Medicinal Fungi

CHANG Jiu, ZHANG Qi, ZHENG Hong, JI Weiwei, XIANG Yuyan

Ganoderma, Cordyceps,, Poria, Polyporus,,,and other medicinal fungi have shown certain antitumor effects, which can be used for breast cancer, lung cancer, liver cancer, gastric cancer, thyroid cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, glioma, bladder cancer and other types of cancer. The anti-tumor components include polysaccharides, triterpenoids, organic acids, alcohols, phenols, steroids and so on. The main mechanism of action can not only improve immunity, inhibit tumor cell proliferation and migration, induce tumor cell apoptosis and autophagic death, but also improve the disorder of intestinal flora. The antitumor effect of medicinal fungi has the characteristics of multi-component and multi-channel. The antitumor effect is mostly related to concentration, extraction parts and processing technology. This article combs the research on anti-tumor mechanism of medicinal fungi in recent years, which can provide reference for clinical application of medicinal fungi in antitumor.

medicinal fungi; antitumor; mechanism of action; experimental research; TCM; review

R2-05；R285.5

1005-5304(2021)12-0140-05

10.19879/j.cnki.1005-5304.202109257