中药促治疗性血管新生研究进展

2021-12-15尹鹏林姜萌萌朱亚萍徐士欣

中国中医药信息杂志 2021年12期

关键词：生长因子新生缺血性

尹鹏林，姜萌萌，朱亚萍，徐士欣

综述

中药促治疗性血管新生研究进展

尹鹏林1，2，3，姜萌萌1，2，3，朱亚萍1，徐士欣1，3

1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300381；2.天津中医药大学，天津 301617；3.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381

由于缺血性疾病（如心肌缺血、缺血性脑卒中、外周血管疾病及伤口难愈等）与血管新生密切相关，因此治疗性血管新生已成为缺血性疾病治疗的新策略。中药在缺血性疾病的治疗中具有可靠的临床实践。研究显示，不少中药提取物、有效成分及复方具有促治疗性血管新生的作用。本文对近年来相关研究进行梳理，对其作用机制进行归纳总结，以便充分了解促治疗性血管新生中药的作用机制及其主要活性成分，为血管新生相关疾病的治疗提供依据。

中药；血管新生；缺血性疾病；综述

血管新生是生理学和病理生理学的一个基本过程，不仅是胎儿发育，以及生殖、组织修复的基础，而且参与肿瘤生长和转移、缺血性疾病、外周血管疾病等病理演变。血管新生由健康组织产生的血管生长因子与抑制因子动态调控，当两者平衡被破坏，血管新生过多或过少均会导致病变。过度的血管新生会导致病理组织过度增长，进而损坏正常组织，如肿瘤、风湿性关节炎等[1-2]；而血管新生不足则导致缺血性疾病的循环障碍和组织坏死，阻碍新血管形成，如心肌梗死、缺血性脑卒中、周围血管疾病及糖尿病溃疡等。当血液供应不足时，机体会经历血管新生，从而恢复血流，促进组织修复。受这一生理或病理事件启发，研究者们提出将治疗性血管新生作为一种治疗手段应用于所有缺血性疾病，即通过药物促进新生血管生长以恢复缺血组织循环[3]。迄今中药在治疗血管新生相关疾病的研究已取得不少成就。研究表明，许多中药单体、有效成分、中药复方及中成药都具有促进血管新生的作用，为缺血性疾病的治疗提供了新途径。兹就近年来相关研究综述如下。

1 血管生成及其调节因子

血管生成是指从已有血管中形成新血管的过程，涉及细胞增殖、迁移、分化、管状形成和血管生成因子的调控。在健康组织中，周细胞覆盖内皮细胞（ECs），抑制ECs增殖。在损伤或病变组织中，缺氧、损伤或病变组织释放的血管生成因子与ECs上的受体结合并激活ECs使其增殖、迁移和发芽。活化的ECs释放基质金属蛋白酶（MMPs）溶解细胞外基质（ECM）、基底膜和基质，使周细胞进一步从基底膜中释放出来。ECs及黏附分子增殖和迁移将新生血管向前推进形成管状结构，与邻近的血管连接形成新的血管，并利用周细胞、ECM沉积和促血管周围基底膜形成进一步稳定血管[4]。血管新生是由血管生成因子和抗血管生长因子共同调节的结果，当组织缺氧缺血时可刺激血管生成，从而增加促血管生成因子产生。与血管生成有关的生长因子主要包括血管内皮细胞生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、转化生长因子（TGF）-β1、血管生成素（Ang）、胎盘生长因子（PGF）、表皮生长因子（EGF）、缺氧诱导因子（HIF）-1α、肿瘤坏死因子（TNF）-α、MMPs、纤溶酶原等[5]。通过药物刺激血管新生调节因子从而促进缺血区ECs增殖和血管新生，是中医治疗缺血性疾病的重要机制。

2 缺血性疾病与治疗性血管新生

缺血性疾病是由缺血性损伤引起的一系列疾病，包括缺血性心脏病（IHD）、缺血性脑血管病及外周血管疾病等，是临床致死率和致残率增加的重要原因。在生理条件下，机体通过产生促血管生成因子和抗血管生成因子平衡血管生成，而组织、器官或肢体的血液供应受阻则导致其稳态失衡，从而刺激血管新生，增加促血管生成因子产生[6]。

2.1 缺血性心脏病

IHD由为心肌组织提供血液、营养和氧气的动脉狭窄引起，其主要病理是冠状动脉粥样硬化。冠状动脉粥样硬化导致冠状动脉血管管腔狭窄或堵塞，使心脏组织缺血、缺氧，同时伴内皮功能障碍，从而引起心肌缺血、心肌梗死（MI）和缺血性心肌病。目前主要采用药物治疗以稳定疾病和减少急性事件（如MI或猝死），或通过血管重建手术立即恢复血液供应，如冠状动脉旁路移植术（CABG）和经皮冠状动脉介入（PCI）。但限于临床状况，相当数量的患者无法接受CABG或PCI治疗[7]。因此，通过治疗性血管生成增加缺血区的血液供应是恢复心功能的有效途径。

2.2 缺血性脑卒中

缺血性脑卒中是脑供血不足引起，缺血区组织供氧减少导致代偿性血管生成以满足代谢需求。研究表明，在脑卒中患者中，血管新生发生在缺血损伤后3～4 d，与对侧正常大脑半球相比，梗死脑组织的微血管数量增加且微血管密度较大的患者，比微血管密度较小的患者有更好的生存和恢复，表明血管新生与脑卒中患者的生存率呈正相关[8]。此外，脑卒中后新血管的形成不仅能补充脑缺血区的血流，还能促进神经发生，改善脑卒中患者及动物模型的神经功能，提示缺血区血管新生可能是缺血性脑卒中的重要治疗靶点[8-9]。

2.3 外周血管疾病和伤口愈合

外周血管疾病是指除向心脏或大脑供血的血管外，其他血管的狭窄或阻塞，最常见的是缺血性肢体疾病，可导致永久性残疾、截肢，甚至死亡。因此，对肢体缺血患者进行治疗干预，对改善缺血组织灌注，促进缺血区血管生成，降低肢体缺血患者的截肢率有重要意义[10]。此外，血管新生也是伤口愈合的一个重要过程，其主要发生在伤口愈合增殖期，使血液供应以维持组织恢复，并促进血流，将愈合因子传递到伤口以加快其愈合。研究表明，在肢体缺血动物模型和糖尿病模型中，中药可促进缺血肌肉组织的血流恢复，促进肢体缺血区血管新生和伤口创面愈合[11]。

3 中药对血管新生的促进作用

3.1 有效成分和提取物

中药化学成分复杂，具有多种药理作用。中药有效成分是从中药复杂的成分中分离、提纯出的化学成分，作用效果明确。中药提取物是对中药材进行提取、加工而得到，实质上是有效成分的混合物。现代研究已发现许多有利于血管生成的中药有效成分，并揭示其作用机制。在血管新生机制研究中，人脐静脉内皮细胞（HUVEC）、人脑微血管内皮细胞（HBMEC）和斑马鱼胚胎模型是较理想的血管生成模型，缺血性疾病模型主要包括动物MI模型、短暂性大脑中动脉栓塞（MCAO）、后肢缺血模型及糖尿病足溃疡模型等。通过中药单体、提取物和中药复方干预HUVEC、HBMEC、斑马鱼胚胎模型及缺血性疾病模型，可以对中药进一步开发和促进治疗性血管新生的具体机制进行深入研究。迄今中药提取物和有效成分的研究主要集中在补气益气药（如黄芪、人参、红景天）、补血活血药（如当归、三七、丹参、银杏叶、葛根）、活血化瘀药（如红花）及补肾固本药（如骨碎补、淫羊藿）等，详见表1。

3.2 复方

采用复方和中成药干预动物模型不仅可以综合其多靶点作用，还可模拟药物在人体内吸收、代谢过程，使基础与临床紧密结合。目前研究多集中于经典方剂、经验组方或上市中成药疗效的验证和机制探讨。

表1 中药提取物和有效成分促血管新生作用机制研究

项目实验模型作用机制提取物来源黄芪HUVEC和斑马鱼胚胎模型增加VEGF-A、VEGF受体2和VEGF受体1表达[12] 当归大鼠MCAO模型激活MAPK/HIF-1α/VEGF-A通路[13] 三七根HUVEC模型激活腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）依赖的通路[14] 三七花HUVEC、斑马鱼胚胎模型和大鼠MI模型增加VEGF-A表达，促进梗死区血管密度增加[15] 红花HBMEC和斑马鱼胚胎模型上调血管生成相关基因和生长因子的表达[16] 葛根HUVEC和大鼠主动脉环模型激活细胞外调节蛋白激酶（ERK）和PI3K/Akt/eNOS通路[17] 骨碎补HUVEC和鸡绒毛尿囊膜模型激活VEGF/VEGF受体（VEGFRs）表达，调节MMP-2和MMP-2抑制剂[18] 淫羊藿大鼠MI模型激活PI3K/Akt/VEGF通路[19] 有效成分（来源）黄芪甲苷Ⅳ（黄芪）大鼠MI模型和HUVEC模型，HUVEC模型激活PTEN/PI3K/Akt信号通路[20]，促进基质细胞衍生因子1α（SDF-1α）和CXC趋化生长因子受体4（CXCR4）表达[21] 人参皂苷Rg1（人参、三七）糖尿病足溃疡大鼠模型，大鼠MCAO模型激活miR-23a/IRF-1轴，上调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达[22]和PI3K/Akt/ mTOR信号通路，上调VEGF表达[23] 红景天苷（红景天）骨髓源性内皮细胞模型，小鼠MI模型激活Akt/mTOR/p70S6K和MAPK通路[24]，增加VEGF-A和eNOS表达[25] 三七皂苷R1（三七）HUVEC和斑马鱼胚胎模型激活VEGF-KDR/VEGF受体2和PI3K/Akt/eNOS通路[26] 丹酚酸A（丹参）大鼠MI模型增加VEGF、VEGFR-2和MMP-9表达和及内皮祖细胞数量[27] 丹酚酸B（丹参）大鼠MCAO模型，大鼠MI模型上调VEGF和VEGFR2表达[28]，激活蛋白激酶D1/HIF-1α/VEGF通路[29] 银杏内酯B（银杏叶）大鼠MCAO模型激活Akt/eNOS通路[30] 银杏内酯K（银杏叶）大鼠MCAO模型通过非受体酪氨酸激酶2/信号传导及转录激活蛋白3途径增加HIF-1α/VEGF的表达[31] 羟基红花黄色素A（红花）大鼠MI模型激活血红素氧化酶-1/VEGF-A/SDF-1α[32]和Ang-1/酪氨酸蛋白激酶受体2通路[33] 葛根素（葛根）大鼠MCAO模型增加HIF-1α，抑制内皮细胞凋亡[34] 柚皮苷（骨碎补）大鼠骨质疏松模型激活VEGF/VEGFR-2通路[35]

补阳还五汤出自《医林改错》，主治气虚血瘀证，有补气活血、逐瘀通络之效，多用于缺血性脑损伤恢复期，亦可用于梗死心肌的血管新生。Zheng等[36]发现，补阳还五汤能明显改善MCAO大鼠神经功能缺损，增加缺血区的微血管密度，上调沉默信息调节因子1/VEGF通路，改善其神经功能和血管生成；此外，还通过激活PI3K/Akt信号通路增强VEGFR2的磷酸化[37]，增加微血管密度和Ang-1表达[38]，促进血管生成和功能恢复。在心脏血管新生研究中，补阳还五汤增加MI小鼠梗死边缘区窖蛋白（Caveolin）-1、VEGF、VEGFR2和p-ERK表达，通过Caveolin-1/ VEGF信号通路靶向血管新生，对MI小鼠起到心肌保护作用[39]。脑心通胶囊源自补阳还五汤，研究发现其可能通过激活MI大鼠模型中的VEGF/Akt/eNOS通路刺激血管生成[40]，且能明显改善后肢缺血小鼠后肢血流灌注和肢体功能，并通过过氧化物酶体增殖物激活受体δ-VEGF-Akt-eNOS轴介导血管生成，减少自噬和凋亡[41]。

《医林改错》血府逐瘀汤由11味药组成，全方活血、理气、疏肝、凉血巧妙结合，活血而不伤正，祛瘀而又生新，主治一切血瘀气滞证。在大鼠后肢缺血模型研究中发现，高剂量血府逐瘀汤组截肢后36、48 h的血管生成数明显高于常规剂量组，取高剂量组肉芽组织进行微阵列分析，检测到25个与血管生成直接相关差异表达基因[42]。Song等[43]通过使用内皮细胞ECV304研究血府逐瘀汤对血管生成的调节作用，发现在干预ECV304细胞48 h时具有最佳血管生成效应，其诱导血管生成不仅有最佳时间，还有最佳浓度，且时间与剂量-反应曲线呈倒U型。Lin等[44]用不同浓度的血府逐瘀汤药物血清和VEGF处理HBMEC-1以观察血管生成效应，发现VEGF能促进血管新生各阶段的生长，而血府逐瘀汤能在一定浓度下抑制HBMEC-1活力或增殖，并在低浓度和较短时间内诱导管状形成。以上结果提示，不同药物浓度及作用时间对血管新生的作用有所不同。

芪参益气滴丸是由黄芪、丹参、三七、降香4味中药组成的复方制剂，主要用于治疗冠心病和缺血性心力衰竭。在MI大鼠模型研究中，芪参益气滴丸通过增加VEGF、bFGF蛋白水平及血小板源性生长因子B mRNA表达，增加血管密度，促进血管生成[45]。此外，芪参益气滴丸可通过下调miRNA-223-3p表达，显著上调核糖体蛋白S6激酶B1/HIF-1α信号通路的基因和蛋白表达，从而促进缺血心肌血管生成[46]。有关PCI的一项临床试验表明，芪参益气滴丸能减轻心肌损伤，维持微血管功能，从而有利于冠心病的治疗[47]。

当归补血汤出自《内外伤辨惑论》，由黄芪、当归组成，方中黄芪补气以资生血之源，当归补血和血，二药合用，气血双调，气旺血行。实验研究发现，当归补血汤能促进MI大鼠缺血区血管生成，其机制可能通过激活PI3K/Akt信号通路和VEGF/ VEGFRs信号通路，增加缺血心肌VEGF表达，从而促进心肌血管生成，改善MI后心功能[48]。此外，当归补血汤制备的凝胶还能促进血管生成和胶原合成，显著促进大鼠皮肤创伤愈合，这些效应可能是通过VEGF/PI3K/Akt和TGF-β/Smads信号通路介导[49]。

4 展望

中药促血管新生相关基础研究已逐渐成为缺血性疾病、创伤修复等领域的热点，并且取得一些研究成果。在机制上，VEGF和bFGF及VEGF/Akt/eNOS通路是目前研究的热点。但中药影响血管新生是多成分、多靶点、多途径、多因素共同作用的结果。且中药对血管新生具有双向调节作用，如人参同时具有促血管新生（Rg1和GF1）和抑制血管新生（Rg3和Rb1）的不同有效成分，川芎嗪在不同实验模型中表现出不同的血管新生作用，这可能也是中药在临床应用中不良事件发生率低的原因。因此，有关中药对血管新生的研究应将血管新生及功能恢复视为一个整体，系统研究中药对这一整体的影响。此外，迄今研究多局限于中药单体或某些化学成分，较少涉足药物配伍和复方，而中药的优势恰在复方，不同药物的协同作用增加了机制的复杂性，因此需进一步综合研究，以更好了解中药的作用机制和关键活性成分，以及这些成分之间的协同作用。

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Research Progress in Chinese Materia Medica Promoting Therapeutic Angiogenesis

YIN Penglin1,2,3, JIANG Mengmeng1,2,3, ZHU Yaping1, XU Shixin1,3

As ischemic diseases (such as myocardial ischemia, ischemic stroke, peripheral vascular diseases and wound healing) are closely related to angiogenesis, therapeutic angiogenesis has become a new strategy for the treatment of ischemic diseases. Chinese materia medica has reliable clinical practice in the treatment of ischemic diseases. Studies have shown that many Chinese materia medica extracts, active components and compounds have the effect of promoting therapeutic angiogenesis. This article reviewed the related research in recent years and summarized its mechanism of action, in order to fully understand the mechanism of action of these drugs and their main active components, and provide a basis for the treatment of angiogenesis-related diseases.

Chinese materia medica; angiogenesis; ischemic disease; review

R2-05；R259.4

1005-5304(2021)12-0134-06

10.19879/j.cnki.1005-5304.202104503