基于AHP-熵权法的D-最优设计响应面法优化云香喷剂提取工艺

2021-12-15白兆娟王雪梅黄清杰李喜香周婷婷崔旭辉

中国中医药信息杂志 2021年12期

白兆娟，王雪梅，黄清杰，李喜香，周婷婷，崔旭辉

白兆娟1，王雪梅2，黄清杰2，李喜香2，周婷婷1，崔旭辉1

1.甘肃中医药大学，甘肃兰州 730030；2.甘肃省中医院，甘肃兰州 730050

采用D-最优设计响应面法优化云香喷剂提取工艺。在单因素试验基础上，以浸泡时间、加水倍数和提取时间为考察因素，以甘草酸、橙皮苷、厚朴酚、和厚朴酚含量及挥发油得率、干膏得率的AHP-熵权法综合评分为评价指标，进行多元线性回归及二项式拟合，绘制响应面图，选择最佳提取工艺并进行验证试验。最佳提取工艺为浸泡60 min、加13倍水、提取5.5 h；验证试验3批样品的综合评分分别为70.97%、69.15%、69.45%，RSD＝1.40%。本研究优化的云香喷剂提取工艺简单可行，符合大生产要求，可为规范云香喷剂的提取工艺提供参考。

云香喷剂；提取工艺；AHP-熵权法；D-最优设计响应面法；甘草酸；橙皮苷；厚朴酚；和厚朴酚；挥发油得率

云香喷剂是根据芳香类中药芳香避秽原理制成的中药消毒制剂，基本方源于《太平惠民和剂局方》“神术散”，由厚朴、石菖蒲、苍术、广藿香、陈皮、甘草组成。该方以挥发油类为主要有效成分，具有抗炎、抗菌、调节免疫功能的作用[1-3]。该制剂经雾化或皮肤给药后，可发挥芳香避秽、清新空气、润肤消毒功效。本试验以甘草酸、橙皮苷、厚朴酚、和厚朴酚含量及干膏得率、挥发油得率为评价指标，采用层次分析法（AHP）与熵权法计算各评价指标权重系数，并结合D-最优设计响应面法优化云香喷剂提取工艺。

1 仪器与试药

ACQUITY Arc液相色谱仪（美国Waters公司），GS-1016电子天平（德国赛多利斯公司），DFR-200高速万能粉碎机（温岭市林大机械有限公司），挥发油提取器、98-I-BN电子调温电热套（天津市泰斯特仪器有限公司），9340A电热鼓风干燥箱（北京兰贝石恒温技术有限公司），HH-6数显恒温水浴锅（常州国华电器有限公司），Secura125-1CN十万分之一电子天平（德国赛多利斯公司），KQ-300DB超声波清洗器（昆山舒美）。

陈皮（甘肃冠兰中药饮片有限公司，批号200701），甘草（甘肃中天药业有限责任公司，批号2011033），广藿香、厚朴、石菖蒲、苍术（甘肃康乐药业有限责任公司，批号分别为200625、200210、200801、200518），上述饮片经甘肃省中医院药学部李喜香主任中药师鉴定，均符合2020年版《中华人民共和国药典》（一部）规定。橙皮苷、甘草酸、厚朴酚、和厚朴酚对照品（批号分别为K09S11L123847、P24J10F91300、Y27J10C91584、T28O6B5149，纯度≥98%，上海源叶生物科技有限公司）。甲醇、乙腈为色谱醇（美国Tedia公司），水为市售娃哈哈纯净水。

2 方法与结果

2.1 挥发油得率测定

采用水蒸气蒸馏法提取挥发油。按处方比例称取50 g饮片，加适量水，置于1 000 mL圆底烧瓶中，振摇混合后，连接挥发油提取器和回流冷凝管，以冷凝管上端加水充满挥发油提取器的刻度部分并溢流入烧瓶时为止。将烧瓶置电热套中，保持微沸约5 h至提取器中油量不再增加，停止加热，放置片刻，开启提取器下端活塞，将水缓缓放出，待油层上端到达刻度0线上5 mm处停止。放置1 h以上，开启活塞使油层下降至其上端恰与刻度0线平齐，收集得到的挥发油，静置过夜，用乙醚萃取3次至水层无色，合并乙醚液，加无水硫酸钠脱水，挥发至无乙醚味，过滤，称定质量，计算挥发油得率。挥发油得率（%）＝挥发油质量÷饮片质量×100%。

2.2 含量测定

2.2.1 色谱条件

参考文献[4-7]方法。色谱柱：SunFire C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相：乙腈（A）-0.1%磷酸水溶液（B），梯度洗脱（0～15 min，25%～35%A；15～25 min，35%～65%A；25～40 min，65%A；40～41 min，65%～25%A，41～45 min，25%A）；流速：1 mL/min；柱温：30 ℃；检测波长：250 nm（甘草酸）、290 nm（橙皮苷、厚朴酚、和厚朴酚）；进样量：10 μL。

2.2.2 对照品溶液制备

分别精密称取甘草酸、橙皮苷、厚朴酚、和厚朴酚对照品适量，加甲醇制成浓度分别为7.500 7、7.502 8、0.251 0、0.250 6 mg/mL的单一对照品贮备液。精密吸取各对照品贮备液适量，置于5 mL容量瓶，加甲醇定容至刻度，摇匀，制成每1 mL含甘草酸0.600 1 mg、橙皮苷0.600 2 mg、厚朴酚0.020 1 mg、和厚朴酚0.020 0 mg的混合对照品溶液。

2.2.3 供试品溶液制备

精密吸取水提取液5 mL，置于水浴锅上蒸干，残渣用少量甲醇溶解，转移至5 mL容量瓶，用甲醇定容至刻度，经0.22 μm微孔滤膜过滤，取续滤液，即得。

2.2.4 阴性对照溶液制备

按处方比例分别取不含甘草、陈皮、厚朴的阴性样品，按“2.1”项下方法提取挥发油，按“2.2.3”项下方法制备，即得。

2.2.5 专属性试验

取混合对照品溶液、供试品溶液和阴性对照溶液，按“2.2.1”项下色谱条件分别进样检测。供试品色谱图在与对照品色谱图相同保留时间出现相同色谱峰，而阴性对照无干扰，表明本方法专属性良好。见图1、图2。

注：A.混合对照品；B.供试品；C.陈皮阴性对照；D.厚朴阴性对照；1.橙皮苷；2.厚朴酚；3.和厚朴酚

注：A.混合对照品；B.供试品；C.甘草阴性对照；1.甘草酸

2.2.6 线性关系考察

分别精密吸取“2.2.2”项下各单一对照品贮备液适量，置于5 mL量瓶，加甲醇定容，制成浓度分别为甘草酸0.150 0、0.300 0、0.600 1、0.900 1、1.200 1、1.500 1 mg/mL，橙皮苷0.150 1、0.300 1、0.600 2、0.900 3、1.200 4、1.500 6 mg/mL，厚朴酚0.005 0、0.010 0、0.020 1、0.030 1、0.040 2、0.050 2 mg/mL，和厚朴酚0.005 0、0.010 0、0.020 0、0.030 1、0.040 1、0.050 1 mg/mL的系列对照品溶液。精密吸取上述对照品溶液10 μL，按“2.2.1”项下色谱条件测定峰面积。以对照品浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制标准曲线。结果见表1。各成分在相应范围内与峰面积呈良好线性关系。

表1 4种成分线性关系考察结果

成分回归方程R2线性范围/（mg/mL）甘草酸Y＝7 005 328.80X＋58 943.160.999 20.150 0～1.500 1 橙皮苷Y＝4 894 162.84X＋3 647 108.960.999 10.150 1～1.500 6 厚朴酚Y＝12 296 832.16X＋3 682.160.999 40.005 0～0.050 2 和厚朴酚Y＝13 704 896.54X＋4 663.600.999 80.005 0～0.050 1

2.2.7 精密度试验

取“2.2.2”项下混合对照品溶液，按“2.2.1”项下色谱条件测定，连续进样6次，测得甘草酸、橙皮苷、厚朴酚、和厚朴酚峰面积RSD分别为1.10%、0.80%、1.1%、1.0%，表明仪器精密度良好。

2.2.8 稳定性试验

取“2.2.3”项下供试品溶液，分别于制备后0、4、8、12、24、48 h进样测定，测得甘草酸、橙皮苷、厚朴酚、和厚朴酚峰面积RSD分别为0.24%、0.94%、1.59%、2.13%，表明供试品溶液在48 h内稳定。

2.2.9 重复性试验

按“2.2.3”项下方法平行制备6份供试品溶液，按“2.2.1”项下色谱条件进样测定，测得甘草酸、橙皮苷、厚朴酚、和厚朴酚含量RSD分别为0.82%、2.93%、1.06%、2.57%，表明方法重复性良好。

2.2.10 加样回收率试验

取已知含量的挥发油样品9份，按80%、100%、120%加入甘草酸、橙皮苷、厚朴酚、和厚朴酚对照品，按“2.2.3”项下方法制备供试品溶液，按“2.2.1”项下色谱条件进样测定，计算回收率。甘草酸、橙皮苷、厚朴酚、和厚朴酚平均加样回收率分别为98.20%、98.18%、98.15%、98.13%，RSD分别为2.71%、2.76%、2.89%、2.67%。

2.3 干膏得率测定

精密量取提取工艺优选试验中的水提取液10 mL，置于已干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干后于105 ℃干燥至恒重，置于干燥器中冷却30 min，迅速精密称定质量，计算干膏得率。干膏得率（%）＝干膏质量×5÷饮片质量×100%。

2.4 单因素试验

2.4.1 加水倍数考察

按处方比例称取6份饮片，每份50 g，粉碎成粗粉，分别加入6、8、10、12、14、16倍量水浸泡60 min，水蒸气蒸馏提取6 h，收集挥发油，过滤药渣，浓缩至100 mL，测定甘草酸、橙皮苷、厚朴酚、和厚朴酚含量及挥发油得率、干膏得率。结果以加水量10、16倍分别为后续优化试验的最低和最高水平。

2.4.2 浸泡时间考察

按处方比例称取6份饮片，每份50 g，粉碎成粗粉，加入12倍量水，摇匀，分别浸泡0、30、60、90、120、150 min，水蒸气蒸馏提取6 h，收集挥发油，过滤药渣，浓缩至100 mL，测定甘草酸、橙皮苷、厚朴酚、和厚朴酚含量及挥发油得率、干膏得率。结果以浸泡时间30、90 min分别为后续优化试验的最低和最高水平。

2.4.3 提取时间考察

按处方比例称取6份饮片，每份50 g，粉碎成粗粉，加12倍量水，摇匀，浸泡60 min，分别水蒸气蒸馏提取3、4、5、6、7、8 h，收集挥发油，过滤药渣，浓缩至100 mL，测定甘草酸、橙皮苷、厚朴酚、和厚朴酚含量及挥发油得率、干膏得率。结果以提取时间4、7 h分别为后续优化试验的最低和最高水平。

2.5 综合评分

2.5.1 熵权法计算权重

将第i个试验的j个评价指标数据利用离差标准化方法进行数据处理，建立评价指标矩阵X，将指标矩阵（X）mn转换为概率矩阵（P）mn，按下列公式计算指标信息熵H及熵权系数W[8-10]。

由公式可知，信息熵越小，熵权系数越大，即X值相差越大，表明该指标传递的信息量越多，作用越大，其权重越大。各指标的信息熵和熵权系数计算结果见表2。

表2 各指标信息熵和熵权系数计算结果

指标HiWj 甘草酸0.986 00.07 橙皮苷0.970 50.17 厚朴酚0.940 30.34 和厚朴酚0.959 40.23 挥发油得率0.979 20.12 干膏得率0.987 40.07

2.5.2 层次分析法计算权重

AHP是主观确定权重的方法，该方法的优点在于人为根据经验判断并比较各指标的先后顺序，进而构建判断矩阵，建立层次结构模型，再计算各指标权重。根据云香喷剂中各指标成分的含量，将云香喷剂中甘草酸、橙皮苷、厚朴酚、和厚朴酚的优先顺序作为权重值表予以量化，构建成对比较的判断优先矩阵，各指标的优先顺序为橙皮苷＞厚朴酚＞和厚朴酚＞挥发油得率＞甘草酸＞干膏得率，得到各指标的相对评分。各指标经AHP分析后得到权重系数A，见表3。一致性检验结果显示，max＝6.127，＝0.025，＝0.020＜0.1，符合要求。

表3 云香喷剂各指标成对比较的判断优先矩阵

指标成分橙皮苷厚朴酚和厚朴酚挥发油得率甘草酸干膏得率权重系数橙皮苷1234560.39 厚朴酚1/2123450.25 和厚朴酚1/31/212340.16 挥发油得率1/41/31/21230.10 甘草酸1/51/41/31/2120.06 干膏得率1/61/51/41/31/210.04

2.5.3 AHP-熵权法计算复合权重

2.6 D-最优设计响应面法优选提取工艺

2.6.1 试验设计

选择浸泡时间（A）、加水倍数（B）、提取时间（C）为考察因素，采用D-最优设计响应面法，结合单因素试验结果，通过Design-Expert8.0.6.1软件计算各因素的极大值和极小值[14]，按处方量称取饮片进行试验。因素水平见表4。

表4 云香喷剂提取工艺优化试验因素水平

水平浸泡时间/min加水倍数提取时间/h ABC -1.682 9.546 2 7.754 52.97 -1 30104.0 0 60135.5 1 90167.0 1.682110.4518.045 48.022 7

2.6.2 试验结果与分析

以橙皮苷、厚朴酚、和厚朴酚、甘草酸含量及挥发油得率、干膏得率为考察指标，按“2.5.3”项下各指标的权重进行加权计算，得到提取工艺优化试验各提取液的综合评分，试验结果及综合评分见表5。运用Design-Expert8.0.6.1软件对数据进行多元回归拟合，得到各项考察因素与综合评分的回归方程＝74.27－3.59＋1.54＋3.72＋0.597 5－3.79＋3.44－13.142－9.922－12.912。对试验数据进行方差分析，结果见表6。

由方差分析可知：模型＝3.07，＝0.047 8，表明回归模型显著；失拟项＝3.61，＝0.092 7，表明失拟项不显著，可用于数据分析。根据值大小可知，3个因素对云香喷剂提取工艺的影响顺序为A（浸泡时间）＞C（提取时间）＞B（加水倍数）。

通过Design-Expert8.0.6.1软件得到回归方程等高线及响应曲面图，用来评价试验因素之间的交互强度，从而确定最佳提取工艺参数。等高线的形状可以反映交互效应的强弱，越趋向椭圆表示交互作用越强，越趋向圆形表示交互作用越弱，结果见图3。根据模型拟合结果，预测云香喷剂最优提取工艺为浸泡时间60 min、加13倍水、提取时间5.5 h，综合评分为69.37%。

表5 云香喷剂提取工艺优化试验结果

试验号浸泡时间/min加水倍数提取时间/h甘草酸/mg橙皮苷/mg厚朴酚/mg和厚朴酚/mg挥发油得率/%干膏得率/%综合评分/% 1 60135.534.253 0120.840 010.300 018.480 01.2028.9564.05 2 60138.022 742.536 0180.403 3 4.789 911.460 22.1028.5258.12 3110.45135.529.579 5 87.148 9 6.050 3 3.395 80.7932.0042.39 4 3010430.843 6114.577 9 2.440 119.153 10.9029.3032.61 5 60135.542.127 9144.537 920.441 210.059 81.2029.0089.41 6 60 7.754 55.523.604 3132.426 6 6.153 413.794 60.8824.1848.88 7 60135.522.971 1 60.421 4 9.988 9 4.456 41.3325.8470.97 8 9010727.237 7 58.805 4 2.321 8 3.990 90.9733.9023.90 9 9010422.169 5 99.304 6 2.553 3 5.306 10.1027.7630.60 10 9016721.240 1 56.110 9 4.320 3 3.483 60.7530.5427.28 11 9016424.575 4 41.152 7 4.260 6 4.705 61.1925.4624.10 12 3016419.957 6 39.595 8 2.453 1 5.015 30.7127.7619.85 13 3010737.380 3128.964 6 2.294 310.234 30.9235.5437.19 14 3016719.636 1 60.082 7 8.680 911.395 11.0528.4642.05 15 6013728.898 2 81.543 6 6.156 1 8.962 30.8928.6641.75 16 60132.9736.570 0160.460 010.020 0 8.223 20.8431.6678.64 17 60135.534.667 8145.768 1 5.172 9 5.061 31.4028.4865.30 18 60135.533.899 9 93.461 3 3.003 112.057 91.1831.3972.48 19 9.546 2135.515.110 4128.263 4 9.540 412.058 40.6834.8656.19 20 6018.045 45.539.729 3185.533 7 9.657 718.480 00.9527.8867.93

表6 云香喷剂提取工艺优化试验结果方差分析

方差来源平方和自由度均方F值P值模型5 897.349655.263.070.047 8 A176.021176.020.823 80.385 4 B32.35132.350.151 40.705 4 C188.901188.900.884 10.369 2 AB2.8612.860.013 40.910 2 AC114.761114.760.537 10.480 4 BC94.53194.530.442 40.521 0 A22 487.8612 487.8611.640.006 6 B21 417.1211 417.126.630.027 6 C22 402.2512 402.5511.240.007 3 残差2 136.5510213.66 失拟项1 672.945334.593.610.092 7 纯误差463.61592.72 总和8 033.8919

2.6.3 提取工艺验证

根据软件拟合的最优提取工艺条件进行验证试验。平行称取处方饮片3份，按优选的最优工艺参数进行提取，即浸泡60 min，加13倍量水，提取时间5.5 h，结果见表7。验证值与预测值之间RSD＝0.50%，表明模型预测结果较好。

图3 云香喷剂提取工艺优化试验响应面及等高线图

表7 云香喷剂提取工艺验证试验

编号甘草酸 /mg橙皮苷 /mg厚朴酚 /mg和厚朴酚 /mg挥发油得率/%干膏得率/%综合评分 /% 134.250 0120.840 810.299 518.480 31.2028.9570.97 234.930 4121.257 010.314 818.491 21.1929.9269.15 335.384 1121.048 910.368 118.513 01.2030.2469.45 平均值34.854 8121.048 910.327 518.494 81.2029.7069.86 RSD/%1.630.170.350.090.48 2.25 1.40

3 讨论

本试验考察了饮片破碎度的影响，按处方比例称取药物6份，分为破碎组（将饮片破碎后过筛）和饮片组各3份。分别加入10倍量水，摇匀，浸泡1 h，水蒸气蒸馏提取至挥发油量保持不变。测定甘草酸、橙皮苷、厚朴酚、和厚朴酚含量及挥发油得率、干膏得率，结果破碎组各指标优于饮片组。

云香喷剂由芳香类中药组成，以挥发油类为主要有效成分。有研究表明，橙皮苷通过刺激寄主细胞的环线嘌呤，促进核苷酸的合成和抑制病毒的复制，除酵母外，对细菌、真菌、病毒的生长和繁殖也有一定抑制作用[15-16]。厚朴酚、和厚朴酚能抑制革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、真菌及病毒的生长[17]。和厚朴酚在抗病毒活性过程中能够抑制病毒复制，增强宿主细胞的免疫应答效应[18-19]。甘草及甘草酸类成分有抗冠状病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒和人巨细胞病毒等呼吸道病毒的作用，其机制可能与抑制病毒蛋白合成导致病毒复制受阻、改善免疫调控、上调一氧化氮表达、抑制血小板聚集、抑制炎症反应、保护宿主有关[20]。故本试验选用甘草酸、橙皮苷、厚朴酚、和厚朴酚含量及挥发油得率、干膏得率作为评价指标。

在研究多指标成分含量变化时，需要确定各指标的权重，其方法大致可分为主观赋权法和客观赋权法。本试验将AHP（主观）和熵权法（客观）组合运用于计算综合权重以优化提取工艺，组合赋权法计算得到的权重具有稳定性和可靠性，综合评价试验结果，更具有合理性。

本试验选用D-最优设计响应面法，该模型各参数预测精度高，还可实现多指标同步优化。经模型筛选，采用多元二次回归方程拟合因素水平与响应值的函数关系，预测各因素水平的趋势，从而优化工艺参数。结果表明，该模型可用于云香喷剂提取工艺的优化，试验未知因素干扰小。

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Optimization of Extraction Process ofSpray Based on AHP-Entropy Weight Method and D-Optimal Design Response Surface Method

BAI Zhaojuan1, WANG Xuemei2, HUANG Qingjie2, LI Xixiang2, ZHOU Tingting1, CUI Xuhui1

To optimize the extraction process ofSpray by D-optimal design response surface method.On the basis of single factor experiment, soaking time, water ratio and extraction time as factors, and analytic hierarchy process (AHP)-entropy weight method comprehensive score of glycyrrhizic acid, hesperidin, magnolol, and honokiol, essential oil yield and the dry paste yield as evaluation indexes, multiple linear regression and the binomial fitting were conducted, and the response surface graph was drawn, in order to choose the optimal extraction process and conduct verification tests.The optimal extraction conditions were as follows: soaking for 60 min, adding 13 times water and extracting for 5.5 h. In the validation test, the comprehensive scores of the three batches of samples after extraction were 70.97%, 69.15% and 69.45%, respectively, and the RSD was 1.40%.The optimized extraction process in this study is simple and feasible, and meets the requirements of large-scale production, which can provide reference for the standardization of the extraction process ofSpray.

Spray; extraction process; AHP-entropy method; D-optimal design response surface method; glycyrrhizic acid; hesperidin; magnolol; honokiol; yield of volatile oil

R283.5

1005-5304(2021)12-0082-06

10.19879/j.cnki.1005-5304.202107314