基于数据挖掘的中医药治疗慢性粒细胞白血病临床用药规律分析

马小淋，李昌桂，徐皓，汪凯，董萍萍，周永明

基于数据挖掘的中医药治疗慢性粒细胞白血病临床用药规律分析

马小淋1，2，李昌桂2，徐皓1，2，汪凯1，2，董萍萍2，周永明2

1.上海中医药大学，上海 201203；2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437

运用数据挖掘方法探析中医药治疗慢性粒细胞白血病的临床用药规律和特点。收集并整理中国知识资源总库（CNKI）、万方数据知识服务平台（Wanfang Data）、维普中文期刊服务平台（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）1990年1月1日－2020年10月15日中医药治疗慢性粒细胞白血病的文献，构建方药规范化数据库，对药物及其药性、药味、归经进行频次统计，采用关联规则分析和系统聚类分析研究用药规律。共纳入96篇文献，涉及176首方剂。最常见的证型为气阴两虚证；共使用药物293味；频次≥30的药物21味，包括当归、生地黄、黄芪、白花蛇舌草、青黛等；用药以补虚药、清热药为主；关联规则分析得到二项关联14条，三项关联25条；聚类分析得到5个核心组合。中医治疗慢性粒细胞白血病多采用补益肝肾、活血化瘀、凉血止血、清热解毒、补益气血等法遣方用药。

慢性粒细胞白血病；中医药；数据挖掘；用药规律

慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是一种罕见的异质性克隆性造血干细胞疾病，以细胞遗传学异常（Ph1异常）为特征，且存在BCR-ABL1融合基因[1]。其主要临床表现为贫血、胸骨压痛、肝脾肿大及器官浸润等，疾病过程产生大量不成熟的白细胞并在骨髓内聚集，抑制骨髓正常造血。目前临床对CML主要采用化疗及靶向药物等，虽可有效降低病死率并延长生存期，但难以从根本上治愈，且在经济及药物不良反应、耐药性、患者耐受性等方面存在诸多争议[2]。中医药治疗CML在获得显著疗效同时，可极大地减轻患者及家属的经济负担[3]，并能提高患者生活质量[4]。目前，中医药治疗CML的文献主要为名医经验总结、单个医案记载和少量临床研究报道，缺乏系统整理分析。为探索中医药治疗CML的用药规律，本研究采用数据挖掘方法对期刊文献的中药处方进行分析，为相关临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

以“白血病”及“中医”“中医药”“中药”“草药”“中西医结合”为主题词进行组合检索，分别检索中国知识资源总库（CNKI）、万方数据知识服务平台（Wanfang Data）、维普中文期刊服务平台（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）1990年1月1日－2020年10月15日中医药治疗白血病的文献，其中CNKI 2 380篇、Wanfang Data 3 873篇、VIP 1 324篇、CBM 523篇。将所有文献题录导入NoteExpress3.2.0.7629软件进行文献整理。

1.2 文献纳入标准

①中医药治疗CML的临床或验案研究；②明确提及患者诊断为“慢性粒细胞白血病”，符合《血液病诊断及疗效标准》中CML诊断标准[5]；③方药组成明确、完整；④方药的服用方法为内服；⑤治疗效果确切，达到完全缓解与部分缓解的疗效标准[5]。

1.3 文献排除标准

①疾病诊断不明确，或合并严重的循环、呼吸、泌尿等系统器质性病变者；②方药为外用膏剂或散剂、注射剂等非口服剂型者；③未说明方剂组成或处方不完整者；④方药组成重复者；⑤治疗后效果不明显者；⑥综述、科普类文献。

1.4 数据提取与规范

依据文献纳入、排除标准进行文献筛选，运用NoteExpress3.2.0.7629剔除内容相同及不符合研究标准的文献，最终得到96篇文献，共176条有效方药数据，将处方用药数据录入Excel2019，建立CML方药数据库。依据2020年版《中华人民共和国药典》（一部）[6]和《中华本草》[7]对中药名称进行规范化处理，如“枸杞”规范为“枸杞子”。将高频药物数据按照二分类变量进行记录。同一文献中出现不同证候处方，按辨证论治原则分别录入。参照2020年版《中华人民共和国药典》（一部）[6]整理归纳药物的性味、归经，参照《中药学》[8]对药物进行功效分类。

1.5 数据分析

1.5.1 证型和药物频次分析

使用Excel2019的数据透视表对176首处方涉及的中医证型及药物的使用频次、性味归经和功效进行频次统计。

1.5.2 关联规则分析

采用IBM SPSS Modeler 18.0的Apriori算法对处方药物构建关联规则模型，从项集中挖掘出有意义的关联。支持度表示药对同时出现的概率，置信度表示前项出现时后项出现的概率。设置支持度为10%、置信度为70%，进行关联规则分析。

1.5.3 系统聚类分析

采用IBM SPSS Statistics 25的二分类变量资料Ochiai算法对高频药物进行系统聚类分析，生成聚类分析树状图，根据药物间的亲疏程度对其进行客观归类，形成药对和药组，药物间的距离越短表明其联系越紧密。

2 结果

2.1 频次统计

2.1.1 中医证型

176首处方共涉及48个证型，其中频次≥10的证型为气阴两虚证、毒瘀互结证、气血亏虚证、热毒炽盛证、肝肾阴虚证，占证型总频次的45.45%。频次≥5的证型见表1。

表1 176首治疗CML处方证型分布（频次≥5）

序号证型频次频率/% 序号证型频次频率/% 1气阴两虚证2614.77 6瘀血痰结证73.98 2毒瘀互结证16 9.09 7阴虚火旺证63.41 3气血亏虚证14 7.95 8肝热血瘀证52.84 4热毒炽盛证13 7.39 9瘀血内阻证52.84 5肝肾阴虚证11 6.25

2.1.2 高频药物

176首处方共使用药物293味，总频次为2 334次，其中使用频次≥30的药物共21味（见表2），按频次由高到低排序，前5位依次为当归、生地黄、黄芪、白花蛇舌草、青黛。

表2 176首治疗CML处方高频药物（频次≥30）

序号药名频次频率/% 序号药名频次频率/% 1当归8749.43 12白术4123.30 2生地黄7944.89 13牡丹皮4123.30 3黄芪7743.75 14半枝莲3922.16 4白花蛇舌草7240.91 15丹参3922.16 5青黛5430.68 16党参3922.16 6赤芍5330.11 17红花3318.75 7甘草5330.11 18山萸肉3318.75 8熟地黄4927.84 19鳖甲3218.18 9茯苓4827.27 20黄芩3218.18 10莪术4324.43 21白芍3117.61 11枸杞子4324.43

2.1.3 药物功效类别

293味药可按功效分为18类，使用频次最多的是补虚药（34.58%），其次为清热药（32.73%）、活血化瘀药（11.78%）、利水渗湿药（3.60%）、止血药（2.57%），见表3。

表3 176首治疗CML处方药物功效类别

类别频次频率/%药味数代表药物（频次） 补虚药80734.5856当归（87）、黄芪（77）、甘草（53）、熟地黄（49）、枸杞子（43） 清热药76432.7372生地黄（79）、白花蛇舌草（72）、青黛（54）、赤芍（53）、牡丹皮（41） 活血化瘀药27511.7835莪术（43）、丹参（39）、红花（33）、三棱（27）、桃仁（22） 利水渗湿药 84 3.6012茯苓（48）、薏苡仁（9）、泽泻（8）、猪苓（5）、虎杖（4） 止血药 60 2.5714仙鹤草（19）、白茅根（10）、三七（10）、茜草（7）、小蓟（4） 化痰止咳平 喘药 57 2.4419浙贝母（9）、法半夏（8）、昆布（5）、海藻（4）、猫爪草（3） 理气药 54 2.3113陈皮（16）、青皮（9）、枳壳（8）、枳实（6）、木香（4） 收涩药 46 1.97 4山萸肉（33）、五味子（11）、浮小 麦（1）、诃子（1） 平肝息风药 43 1.8411牡蛎（20）、地龙（6）、羚羊角（5）、牛黄（5）、全蝎（4）

2.1.4 药物性味归经

对293味药的药性、药味和归经进行统计，药性以寒、温、平为主，药味以甘、苦、辛为主，归经以肝、肾、脾经为主，见图1～图3。

2.2 关联规则分析

运用Apriori算法对176首治疗CML处方进行药物关联规则分析，支持度为10%、置信度为70%，得到二项关联规则组合14条，三项关联规则组合25条，见表4、表5。两味药同时使用频次≥15的关联规则网络见图4。

图1 176首治疗CML处方药物药性分布

图2 176首治疗CML处方药物药味分布

图3 176首治疗CML处方药物归经分布

表4 176首治疗CML处方药物二项关联规则（支持度≥10%，置信度≥70%）

后项前项频次支持度/%置信度/% 茯苓白术4123.3070.73 白花蛇舌草半枝莲3922.1687.18 莪术三棱2715.3492.59 生地黄玄参2313.0773.91 红花桃仁2212.5086.36 当归桃仁2212.5077.27 连翘金银花2011.3670.00 白花蛇舌草金银花2011.3670.00 生地黄金银花2011.3670.00 金银花连翘1910.8073.68 当归川芎1810.2388.89 当归鸡血藤1810.2383.33 白花蛇舌草青蒿1810.2383.33 牡丹皮青蒿1810.2372.22

表5 176首治疗CML处方药物三项关联规则（支持度≥10%，置信度≥70%）

后项前项频次支持度/%置信度/% 黄芪熟地黄＋当归3218.1871.88 当归熟地黄＋黄芪2916.4879.31 当归白花蛇舌草＋黄芪2815.9171.43 茯苓白术＋黄芪2715.3474.07 当归白术＋黄芪2715.3470.37 当归党参＋黄芪2614.7776.92 黄芪党参＋当归2614.7776.92 茯苓白术＋当归2614.7773.08 黄芪白术＋当归2614.7773.08 熟地黄枸杞子＋当归2313.0773.91 茯苓党参＋白术2111.9395.24 白术党参＋茯苓2111.9395.24 当归党参＋白术2111.9376.19 当归党参＋茯苓2111.9376.19 桃仁红花＋当归2111.9371.43 黄芪党参＋白术2111.9371.43 黄芪党参＋茯苓2111.9371.43 当归枸杞子＋黄芪2011.3680.00 当归山萸肉＋熟地黄2011.3670.00 生地黄牡丹皮＋白花蛇舌草2011.3670.00 熟地黄枸杞子＋黄芪2011.3670.00 当归桃仁＋红花1910.8078.95 三棱莪术＋赤芍1810.2377.78 当归莪术＋黄芪1810.2372.22 当归赤芍＋黄芪1810.2372.22

图4 176首治疗CML处方药物关联规则网络（支持度个数≥15）

2.3 系统聚类分析

对176首治疗CML处方的高频药物进行聚类分析，结合相关中医理论知识和聚类分析谱系图可以看出，当选取使用频次前24味中药、截距为25、聚为5类时效果最好。聚类分析树状图见图5，聚类结果见表6。

图5 176首治疗CML处方药物聚类分析树状图（前24味）

表6 176首治疗CML处方药物核心组合

聚类核心组合主要功效 C1三棱、莪术、红花、鳖甲、丹参、白芍活血化瘀、软坚消癥 C2赤芍、牡丹皮、生地黄、黄芩清热化瘀、凉血止血 C3白花蛇舌草、半枝莲、青黛、甘草清热解毒、祛邪抑癌 C4茯苓、白术、党参、当归、黄芪补益气血、扶正抗癌 C5山萸肉、山药、熟地黄、枸杞子、女贞子益气养阴、补肾填精

3 讨论

CML属中医学“虚劳”“癥瘕”“积聚”“血证”等范畴，其发生多与虚、毒、瘀有关，患者多先天禀赋不足，后天失养，致脾肾亏虚，骨髓不能充养，新血无以化生，或邪毒内蕴，伏而化热，灼血耗津，致气阴亏虚、瘀血内阻[9]。本病正气不足为本，邪毒瘀滞为标，病位在骨髓，涉及肝、脾、肾。CML起病缓慢，其自然病程可分为慢性期、加速期与急变期，多数患者在出现明显症状后方得到明确诊断，此时已处于慢性期后期或加速期[10]，毒伏骨髓，气阴消耗，久病必瘀，故而毒瘀互结[11]，因此临床常见气阴两虚证和毒瘀互结证，与本研究中医证型统计结果相符。

药物使用频次分析显示：当归和黄芪是治疗CML最常用的药物，均为补虚药，CML患者常正气不足，脏腑不充，肾精亏虚，脾气不足，以致气虚血亏，故常有贫血、乏力、消瘦等表现，当归活血补血，黄芪善补脾肺之气，益气养血；其次为生地黄、白花蛇舌草、青黛与赤芍，四者均为清热药，CML为正虚基础上由外邪引动所致，内外合邪，其中正虚为本，邪毒亦为关键，温热邪毒侵犯骨髓和血脉，致动血出血[12]，故常采用生地黄、青黛和赤芍清热凉血止血，白花蛇舌草清热解毒、利湿消肿；另外，因CML患者常有肝脾肿大、淋巴结肿大等痰瘀互结之象，常使用活血化瘀药和利水渗湿药，如茯苓可利水消肿、健脾渗湿，莪术破血行气、消积止痛。

药物性味归经频次分析显示：药味以甘、苦、辛为主，以补益、清热、行瘀散结；药性以寒、温、平为主，以抗癌消肿、温补脾肾、补气养血；归经以肝、肾、脾经为主，此三脏与CML发病密切相关，用药可扶正固本，增强患者造血功能和免疫力，同时预防感染、出血的发生。

二项关联规则分析显示，药对分别以健脾渗湿、清热解毒、破血逐瘀、清热凉血药物为主。茯苓利水消肿、健脾渗湿，白术补脾益气、燥湿利水，二者合用，既燥湿化已生之痰湿，又健脾杜绝生痰之源；白花蛇舌草和半枝莲清热解毒、抗癌消肿，为祛邪治标的代表药对，用于癌症、炎症等疗效明确，优于单味药且作用机制极其相似[13]；由于CML患者易感染并伴随核蛋白的高代谢，常有发热表现，盲目使用抗生素会引起菌群失调，降低对外邪的抵抗能力[14]，连翘与金银花相须为用，可增强清热解毒、疏散风热之效；三棱性平，味苦辛，擅降泄，偏于入肝脾血分，导瘀下行，破血之功优于莪术，莪术性温，味辛擅温散，偏入肝脾气分，破气之功优于三棱，二药善理肝胆之郁而常用于治疗癥瘕积聚[15]；桃仁、红花均为活血化瘀之品，前者质重沉降，偏入里走下，破瘀力强，后者质轻升浮，善走外达上，行血力胜，二者配伍使用，破瘀而利血行，行血而利瘀去，使活血化瘀之力倍增；生地黄和玄参均味苦甘、性寒，归肾经，有清热凉血、养阴生津之效，二者常相须为用，治疗热入营血、耗血动血之证。

三项关联规则分析显示，频次和支持度最高的三项组合多包含药对黄芪＋当归、白术＋茯苓。前者为补血经典方剂当归补血汤的组方药物，黄芪善补脾肺之气、益气养血，当归可补血活血，二者配伍，气血同治，具有益气生血、益气摄血、益气养血、益气活血等作用[16]。在此基础上配熟地黄可增强补肾养血之力，配白花蛇舌草能够补而兼清、补益而不敛邪，配党参增强补气之功，配白术补益中焦以加强生血之力。白术＋茯苓为健脾祛湿的基础药对，配黄芪、党参以补益脾肺之气，杜绝生痰之源，配当归以气血同补，可同时起到活血、渗湿、化痰之效。

聚类分析结果从整体上体现了活血化瘀、凉血止血、清热解毒、气血双补、益气养阴、补益肝肾6种治法。C1中的三棱-莪术是治疗癥瘕的经典药对；丹参味苦、性微寒，具有活血化瘀、凉血消痈之效，红花味辛性温，能活血通经、散瘀止痛，二者皆入心、肝经，相辅相成，祛瘀生新，除邪而不伤正[17]，其代表性中成药制剂为丹红注射液[18]，有活血化瘀、通脉舒络之效，并具有抑制肿瘤的作用[19]；鳖甲味咸性平，可软坚散结、养阴清热，为治疗癥瘕之要药，白芍性微寒、味苦酸，归肝、脾经，可平肝止痛、养血调经，二者配伍活血化瘀而不伤正。六药联用以活血化瘀、软坚消癥，治疗肝、脾、淋巴结肿大之症。C2中的赤芍、牡丹皮、生地黄均为清热凉血药，凉血止血以治疗出血，赤芍、牡丹皮又能活血祛瘀，止血而不留瘀，配合黄芩增强清热之力，以抗癌消肿，同时预防感染发生。C3中的白花蛇舌草、半枝莲、青黛、甘草均有清热解毒之效。白花蛇舌草、半枝莲二者配伍为抗肿瘤的常用药对；青黛咸寒，主清肝火，又兼泄肺热，凉血止血，其主要有效成分靛玉红能抑制肿瘤细胞DNA合成，并抑制肿瘤血管内皮细胞增殖、迁移、血管形成[20]；甘草味甘性平，可补脾益气、缓急止痛、调和诸药，以纠伤正之弊。C4中的茯苓、白术、党参组合取四君子汤之意，能补益中焦之气，配伍当归、白芍可达气血双补之功，扶正以祛邪。C5中的山萸肉、山药、熟地黄为六味地黄丸组方中“三补”之药，与枸杞子、女贞子同用共补肝肾之阴，山药又可平补三焦之气，故该核心组合具有益气养阴、补肾填精的功效。

综上所述，中医药治疗CML效果明确，方药配伍原则明晰，与病机相契合，体现了中医“未病先防”“既病防变”的治疗思想。本研究通过数据挖掘方法，对中医药治疗CML的有效方剂进行用药规律和配伍分析，明确其扶正祛邪的治疗原则，以补益肝、脾、肾三脏为核心，辅以活血化瘀、凉血止血、清热解毒的用药规律，可为CML的中医药治疗提供参考和依据。

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Analysis on Clinical Medication Rules in Treatment of Chronic Myeloid Leukemia Based on Data Mining

MA Xiaolin1,2, LI Changgui2, XU Hao1,2, WANG Kai1,2, DONG Pingping2, ZHOU Yongming2

To analyze the clinical medication rules of TCM prescriptions in the treatment of chronic myeloid leukemia (CML) based on data mining.The literature on the treatment of CML with TCM from CNKI, Wanfang Data, VIP and CBM database from Jan. 1, 1990 to Oct. 15, 2020 was collected, and a standardized database of prescriptions was built. The herbal medicine and their properties, flavors and meridian tropism were studied by frequency statistics, and association rule analysis and systematic cluster analysis were used to study the medication rules.Totally 96 articles were involved, including 176 prescriptions. The most common syndrome was qi-yin deficiency syndrome; 293 types of Chinese materia medica were used; 21 types of Chinese materia medica were with the frequency ≥30, including Angelicae Sinensis Radix, Rehmannine Radix, Astragali Radix, Hedyotis diffusa, Indigo Naturalis, etc. The medicines were mainly tonic medicine and heat clearing medicine. According to the analysis of association rules, there were 14 binomial associations and 25 trinomial associations; 5 core combinations were obtained by cluster analysis.TCM treatment of CML usually adopts the methods of replenishing liver and kidney, promoting blood circulation to remove blood stasis, cooling blood to stop bleeding, clearing away heat and detoxification, and replenishing qi and blood.

chronic myeloid leukemia; TCM; data mining; medication rules

R273.372；R2-05

A

1005-5304(2021)12-0030-06

10.19879/j.cnki.1005-5304.202104349

国家自然科学基金（81673939）；上海市名老中医学术经验研究工作室建设项目（SHGZS-2017019）；上海中医药大学名老中医药专家学术经验研究工作室建设项目（SZYMZYGZS4018）；上海市临床重点专科建设项目（SHSLCZDZK05201）；上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院青年孵育项目（2019YYQ09）

周永明，E-mail：yongmingz123@163.com

（2021-04-19）

（修回日期：2021-05-13；编辑：陈静）