肺硬化性肺细胞瘤7 例病理学特征

张 娜，王志敢，周华山，王 妍

肺硬化性肺细胞瘤（pulmonary sclerosing pneumocytoma，PSP）是一种少见肺部缓慢生长的良性肿瘤，1%的病例可发生淋巴结转移［1］。由Liebow 和Hubell 于1956 年首先报道［2］。该病好发于亚洲中年女性，无特异性临床表现，术前诊断困难。影像学上与肺腺癌、类癌、错构瘤、炎性假瘤等极为相似，小组织活检易误诊。笔者总结分析7 例PSP 临床病理学特征，以提高对该肿瘤的诊治水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2013 年4 月—2019 年4 月长沙市中心医院存档的7 例PSP 的临床病理资料，包括患者年龄、性别、临床表现、组织病理学特征，临床处理及随访。其中男1 例，女6 例；发病年龄27～67 岁，平均51.2 岁；病程2 周至20 年不等。5 例表现为咳嗽、咳痰、胸痛等，2 例CT 检查时偶然发现肺部肿块。位于左上肺3 例，左下肺2 例，右下肺1例，右主支气管1 例。2 例为小组织活检，5 例术后标本送冰冻切片检查，考虑硬化性肺细胞瘤4 例（其中3 例不除外乳头状腺癌），炎性假瘤伴骨化1例。

1.2 方法所有标本均经10%福尔马林固定，常规石蜡包埋、切片，HE 染色及免疫组化SP 法染色。一抗及SP 试剂盒均购自丹麦DAKO 公司。抗体包括TTF1、AE1/AE3、EMA、CEA、NapsinA、Vim、PR、CD56、Syn、CgA、CD34、Ki67 等。肿瘤诊断参照2015 年WHO 肺及胸膜肿瘤分类标准。所有切片均经两位高级职称病理医师分别阅片诊断。

2 结果

2.1 肉眼观察结果分析纤支镜活检及经皮肺穿刺活检各1 例，组织最大径分别0.3 cm、0.9 cm，单纯肿块切除2 例，余3 例分别行肿瘤及肺叶切除、楔形肺切除+淋巴结清扫，肿瘤最大径1.5～6.0 cm，其表面光滑，切面呈灰白、红褐色，多彩状。

2.2 镜检结果分析低倍镜下肿瘤与肺分界清楚（图1），但无包膜。有乳头状区、实性区、血管瘤样及硬化区四种组织结构、两型细胞及多种间质改变（图2-4）。7 例PSP 中2 例有乳头状及实性区两种结构，1 例有实性区及血管瘤样区，4 例有上述四种结构。两型细胞：表面立方状细胞和圆形、多角形间质细胞。前者衬覆于裂隙或乳头表面，胞质嗜酸性，胞核小而深染，核仁不明显，3 例表面上皮细胞具有非典型性，胞核深染退变样，见核内假包涵体及多核瘤细胞（图5）。间质细胞圆形、多角形、短梭形（图6），胞质嗜伊红颗粒状，呈实性片状或在裂隙及乳头间质中随意分布，偶呈条索状。可见透明间质细胞单个散在或小簇分布。瘤细胞核分裂象难觅。间质改变包括出血或含铁血黄素沉积6 例，肥大细胞浸润7 例，淋巴细胞浆细胞浸润5 例，泡沫状细胞积聚4 例，广泛及局灶钙化各1 例，血管壁玻璃样变、胆固醇裂隙形成各2 例。

图1 肿瘤与肺分界清楚（HE 染色，×200 倍）

图2 左侧为肿瘤硬化区，右侧为乳头状区（HE 染色，×100 倍）

图3 血管瘤样区（HE 染色，×100 倍）

图4 肿瘤间质广泛钙化（HE 染色，×100 倍）

图5 裂隙表面上皮细胞有非典型性，可见核内假包涵体（HE 染色，×400 倍）

图6 实性区肿瘤细胞圆形或短梭形（HE 染色，×200 倍）

2.3 免疫组化分析肿瘤性表面立方状上皮细胞TTF1、AE1/AE3、EMA 弥漫阳性，CK7，SP-A 多为阳性，且vim、CEA 阴性；间质细胞TTF1、Vim 阳性（图7），EMA、AE1/AE3 阴性或局灶阳性，1 例Syn 阳性，PR 阳性（4/4 例，图8）。两型细胞CD34、SMA、DES、S100、CgA 均阴性，Ki-67 增殖指数均＜5%。肿瘤内散布CD117 阳性肥大细胞（7/7）。

图7 免疫组化SP 法DAB 显色（×200 倍）

2.4 病理诊断7 例均为肺硬化性肺细胞瘤（PSP）。3 例行局部淋巴结清扫，均未发现肿瘤转移。

2.5 随访电话联系获得随访，随访时间2 周至20 年，肿瘤无复发或转移。

3 讨论

3.1 临床特征PSP 是一种少见的肺实质良性肿瘤。以往被认为是炎性假瘤的一种亚型，称为“硬化性血管瘤”。2015 年WHO 肺和胸膜肿瘤分类更名为硬化性肺细胞瘤［2］。患者无特异性症状，部分肿瘤是在胸部照片时偶然被发现的。朱军报道的187 例PSP：肿瘤多发于40～70 岁（80.8%）女性非吸烟者，男女之比约1∶7.5［3］。年龄最小15 岁，70 岁以上仅有7 例（3.7%）。单发多见，偶可多发，左下叶者占32.6%。PSP 女性高发可能与ER、PR 阳性率高及细胞核中黄体脂酮受体表达增高有关［4］。胸部CT 检查多表现古钱币样类圆形肿块，界清、内部密度均一。其周围无卫星病灶，少见分叶征及毛刺。增强后有明显强化，偶见钙化及囊性变。入组病例发病年龄27～67 岁，平均51.2 岁，男女之比为1∶6，与上述文献类同。

3.2 组织病理学特征肉眼观察肿瘤与肺分界清楚，但无包膜，易剥离。切面灰白色、红褐色，质地软韧不一，实性或海绵状。组织学上具有特征性的“两型细胞、四种结构”［5，6］。两型细胞中表面立方细胞类细支气管上皮和Ⅱ型肺泡上皮细胞，出现非典型性时，易误诊为腺癌细胞。多角形间质细胞体积小，边界清，核居中，圆形或卵圆形，染色质细腻，核仁不明显，胞质嗜酸性或透明。两型细胞核分裂象均不易见。四种结构为海绵状血管瘤样区、乳头区、实性区及玻变硬化区。该组7 例均见两型细胞及四种结构中的2～4 种，低核分裂率。其中3 例术中快速切片因出现细胞非典型性疑为乳头状腺癌，后经常规石蜡切片及免疫标记证实为PSP。PSP 间质改变常见出血或含铁血黄素沉积，肥大细胞、淋巴浆细胞、泡沫细胞浸润，可伴间质钙化及胆固醇裂隙形成。

3.3 免疫组化分析 两型细胞均弥漫阳性表达TTF1、EMA［5，6］。表面立方状细胞AE1/AE3 阳性，vim阴性，而间质细胞表达正好相反，AE1/AE3 阴性，vim 阳性。少数病例间质细胞表达CK7 和CAM5.2。间质细胞ER、PR 常为阳性，可表达神经内分泌标记syn、CgA、NSE。7 例两型瘤细胞表达模式与上述文献类似，肿瘤性间质细胞PR 中等至强阳性（4/4例），且散在CD117 阳性肥大细胞浸润（7/7 例）。提示肿瘤间质细胞表达PR 及肥大细胞浸润是该肿瘤的特征。

3.4 细胞起源及分子病理学变化PSP 细胞起源尚存争议。最初有内皮、间皮、肺泡上皮及神经内分泌细胞起源等假说。随着电镜、免疫组化和分子生物学的深入研究，认为肿瘤起源于多潜能原始呼吸上皮细胞［7］。两型细胞是否均为肿瘤成分有两派意见：部分学者认为，多角形间质细胞为肿瘤实质细胞，而表面立方状细胞是包裹陷入的上皮或反应性成分［7，8］。克隆性分析［8，9］及全外显子测序［10，11］发现两型细胞均为肿瘤成分，它们仅有组织学形态不同，基因水平上无异，并发现AKT1 及β-Catenin 基因突变促进PSP 的发生，笔者更支持后一种观点。

3.5 鉴别诊断PSP 与肺部多种肿瘤及瘤样病变在临床表现，影像学改变上有交叉。鉴别诊断如下：（1）肺腺癌。CT 显示肺癌有分叶、毛刺或卫星结节，常有纵隔肺门淋巴结肿大。光镜下癌组织呈浸润性生长，肿瘤性乳头或腺腔衬覆显著异型腺上皮，有胞质黏液空泡，核仁大，核分裂象多，有癌性纤维间质。癌细胞表达NapsinA、CEA 等上皮标记，而缺乏vim、PR 阳性间质细胞。PSP 影像学为肺部类圆形阴影，边缘光滑无毛刺，多无肺门纵隔淋巴结肿大。肿瘤表面光滑，呈膨胀式生长，有两型肿瘤细胞，间质细胞表达TTF1、vim、PR 等可以鉴别。（2）高分化NET/类癌。瘤细胞排列呈梁状、缎带样，器官样或菊形团样，核染色质椒盐样，富于薄壁毛细血管。瘤细胞共表达上皮和神经内分泌标记。PSP 具有四种结构，独特的Vim、PR 阳性间质细胞，缺乏窦样血管。（3）海绵状血管瘤。血管腔隙内衬CD34 阳性内皮细胞，间质为纤维结缔组织。PSP 中血管瘤样区为假血管腔，内壁被覆立方状上皮。（4）孤立性纤维性肿瘤。包膜完整，肿瘤多位于胸膜或肺叶间裂，有血管外皮瘤样结构及粗大杂乱胶原纤维，卵圆形、短梭形瘤细胞表达CD34，且TTF1 阴性。（5）软骨样错构瘤。中央型多见，主要成分为软骨岛，有脂肪及纤维组织分隔，可伴有纤毛上皮衬覆的不规则间隙，软骨成分可钙化或骨化。PSP 伴有软骨及骨化生时易误诊为错构瘤，但其多为肺外周型肿块，裂隙表面为立方状上皮细胞而非纤毛上皮，并富于多角形间质细胞可区分。（6）炎性假瘤。本质是炎性肉芽肿和慢性纤维化，多为局限性瘤样肿块。镜检有多种炎性细胞浸润和成纤维细胞、血管增生。与PSP 的肿瘤性本质不同。

3.6 治疗及预后PSP 是一种良性/惰性肿瘤，偶可发生胸膜侵犯［12］及淋巴结转移，具有恶性潜能。Xu 等总结了18 例发生淋巴结转移的PSP［5］：肿瘤最大径多＞5 cm，年轻男性左下叶多见，常伴有肺门、纵隔或锁骨上淋巴结肿大。多发性PSP 是多中心发生还是原发瘤转移尚不清楚。有学者指出多结节性PSP，若肿瘤细胞存在两种不同AKT1 突变，提示其多结节性可能非转移所致［10］。复习文献，PSP 支气管内发生或呈多灶性，最大径＞10 cm 或出现密集梭形间质细胞者更易出现肿瘤大范围坏死、血管侵犯及淋巴结转移［5，13-15］。预示其更具有侵袭性。该组7 例肿瘤细胞ki-67 增殖指数均在5%以下，随访均无肿瘤复发或转移。术后发现例1 肿瘤最大径6 cm，间质广泛钙化、骨化，例4 最大径4 cm，病程长达20 年。其中3 例行淋巴结清扫（共11 枚），均未发现肿瘤转移，也支持PSP 惰性的生物学行为。

治疗上，推荐包括肿瘤在内的楔形肺/肺叶切除。即便有淋巴结转移，将肿瘤切净即可，不必大范围手术及淋巴结清扫，未能手术者可选择放疗［6］。AKT1 抑制剂有望成为PSP 潜在治疗靶向药物。

PSP 是一种少见的原发于肺的良性肿瘤，少数具有局部侵袭性或发生淋巴结转移。在临床表现及影像学上易误诊。当影像学发现肺外周带不明原因类圆形肿块时，建议及时手术，行快速冰冻切片及常规病理检查确诊，使患者最大程度受益，避免过度治疗。确诊为PSP 者，要长期随访，特别是具有转移高危因素者。