基于治疗药物监测的丙戊酸钠血药浓度影响因素分析

沙碧莹

江阴市人民医院，江苏 江阴 214400

丙戊酸钠（sodium valproate，VPA）作为广谱抗癫痫药，主要用于单纯或复杂性失神发作、全面性强直-阵挛发作、肌阵挛发作的治疗，因疗效确切，已被多个指南推荐为一线抗癫痫药［1］。但该药体内药代动力学个体差异大，且代谢过程中受多种因素影响，血药浓度波动大［2］，临床医生在治疗中常常难以把握给药剂量。因此，需要在临床应用中进行血药浓度监测。VPA 的有效血药浓度范围为50～100 μg/mL［2］。当浓度过低时，不能控制癫痫症状，而当浓度过高时，药物不良反应的发生率升高，甚至出现血液系统、神经系统等严重不良反应［3］。本研究回顾性分析江阴市人民医院（以下简称我院）住院患者的VPA 血药浓度监测结果，探索VPA 血药浓度影响因素，为实施个体化给药方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性收集2020 年1 月至 2020 年12 月在我院接受VPA 治疗的住院患者的基本资料及病例信息，包括患者的年龄、性别、给药剂量、合并用药、合并疾病、稳态血药浓度等信息。VPA 药物包括各种剂型有片剂、缓释片、注射剂3 种。（1）入选标准：已按医嘱使用丙戊酸钠至少5～6 个半衰期，于监测当天用药前 30 min 静脉采血进行丙戊酸钠治疗药物监测的住院患者。（2）排除标准：患者的一般资料不全；未达稳态即采集样本的患者。

1.2 方法

患者用药5～6 个半衰期后于下次用药前30 min采集静脉血2 mL，置于无抗凝的采血管中，利用荧光偏振免疫分析法（FPIA）测定患者血清药物浓度。化学发光酶免疫自动分析仪、离心机以及丙戊酸试剂盒、质控盒、标准曲线盒均为美国Abbott 公司产品。按操作标准测定浓度，质控误差应小于10%。

1.3 统计学方法

应用统计软件SPSS 20.0 进行数据处理，组间样本均数比较采用单因素方差分析，组间率比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

本研究纳入统计的住院患者共计256 例，其中男性184 例，女性 72 例。年龄范围14～95 岁，年龄（59.09±17.02）岁。药品剂型为VPA 普通片剂 70 例，注射剂 110 例，缓释片剂76 例。用药剂量范围为 0.20～1.80 g/d，剂量为（1.02±0.25）g/d，血药浓度为（63.39±28.57）μg/mL，达标率57.03%。未达标情况中，共有24 例患者血药浓度＞100 μg/mL，86 例血药浓度＜50 μg/mL。

2.2 VPA 血药浓度达标情况单因素分析

单因素分析结果显示，VPA 剂型、日剂量、给药途径、合用碳青霉烯类、患者肝功能是影响患者VPA 血药浓度达标情况的相关因素，见表1。从统计结果可以看出，患者因素方面，不同性别、年龄、肾功能、是否合并消化道疾病的血药浓度无统计学意义，肝功能对达标率差异有统计学意义（P＜0.05）。VPA 剂型、用法用量方面：不同剂型的血药浓度差异有统计学意义（P＜0.05），注射剂、缓释片的达标率明显高于普通片剂。不同日剂量的达标率差异有统计学意义（P＜0.05），在0.20～1.80 g/d 范围内，随日剂量的增加，达标率逐渐升高。不同给药途径的达标率差异有统计学意义（P＜0.05），静脉给药、口服患者达标率明显高于鼻饲患者。联合用药方面，联用碳青霉烯类药物的患者达标率明显低于未合用组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 住院患者VPA血药浓度情况及影响因素

3 讨论

研究结果表明，此次纳入研究的病例中，患者肝功能、VPA 剂型、日剂量、给药途径、合用碳青霉烯类药物是影响患者VPA 血药浓度达标情况的相关因素。

3.1 患者基本情况、伴发疾病等与血药浓度的关系

有研究报道VPA 血药浓度与年龄具有相关性［4］，其分析原因在于：（1）老年人基础疾病较多，常常合并使用多种药物，药物之间的相互作用可能影响VPA 的代谢，从而影响其血药浓度。（2）未成年人身体各项生理功能发育不完善，药物清除率差异大。但本研究结果未显示出年龄与血药浓度的相关性，考虑原因在于：本研究纳入的未成年患者仅2 例，均为14 岁的少年，可能造成统计结果的偏倚。本研究显示，合并消化系统疾病、肝肾功能异常组血药浓度达标率均低于未合并疾病组。其中肝功能异常组与正常组差异有统计学意义。合并消化系统疾病可能因消化、吸收障碍使药物无法充分吸收，导致血药浓度过低。VPA 大部分在肝脏代谢，经肾脏排泄。肝肾功能异常的患者药物不能及时代谢、排泄，导致血药浓度偏高。因此，当患者合并影响药物吸收、代谢和排泄的疾病时，给予个体化的血药浓度监测显得至关重要。

3.2 VPA 剂型、用法用量与血药浓度的关系

统计结果显示，VPA 日剂量、剂型、给药途径对达标率有显著性影响。在0.20～1.80 g/d 范围内，随日剂量的增加，达标率逐渐升高。可能的原因为VPA 一般由小剂量开始服用，根据患者症状及血药浓度调整剂量，当剂量较小时，较难达到有效浓度。随着剂量增加，达标率逐渐升高。剂型方面，缓释片、注射剂的达标率明显高于普通片剂。缓释片与普通片剂相比，达峰时间长，峰浓度低，代谢缓慢，血药浓度相对稳定，药效维持时间也较长，可以减少给药次数，有利于提高患者依从性。注射剂不需经消化吸收，直接入血，通常用于癫痫发作急性期，或作为暂时不能口服给药的替代剂型。当病情稳定后，可逐渐过渡为口服制剂。给药途径方面，静脉和口服给药达标率明显高于鼻饲给药。有研究表明［5］，对于昏迷不能经口进食的患者，鼻饲给药的血药浓度及达标率明显低于口服给药患者，可能增加患者癫痫发作的风险。片剂在研磨和转移过程中可能存在药粉的损失；鼻饲管中可能存在药物残留；患者存在胃食管反流、胃储留等问题，都会导致给药量降低，吸收减少。临床药师需要对鼻饲患者给予重点监护，观察患者用药后疗效，必要时增加血药浓度监测频率，及时调整给药剂量。因此，选择合适的剂型、剂量、给药途径对于提高血药浓度达标率也是至关重要的。

3.3 联合用药与血药浓度的关系

合用肝药酶诱导剂、其他抗癫痫药的血药浓度达标率均低于未合并用药组，但差异无统计学意义。有研究表明［6］合用卡马西平的患者达标率显著低于未合用患者。原因在于卡马西平为肝药酶诱导剂，可增强肝药酶活性，加速VPA 经肝脏代谢，缩短其半衰期，降低血药浓度。此外，合用碳青霉烯类药物的11 例患者中，仅1 例患者的VPA 稳态血药浓度达标，其达标率显著低于未合用碳青霉烯类药物的患者。本研究纳入的11 例合用碳青霉烯类患者均使用的是美罗培南。有Mate 分析［7］报道6 个碳青霉烯类药物（包括帕尼培南、多尼培南、厄他培南、美罗培南、亚胺培南、比阿培南）与VPA 合用均可导致VPA 血药浓度降低，其中帕尼培南导致的降幅最大，亚胺培南最小，降幅均大于50%。碳青霉烯类药物影响VPA 稳态血药浓度的可能机制包括：（1）碳青霉烯类药物可以抑制VPA 在小肠上皮细胞基底膜侧的吸收，从而影响 VPA 在体内的药代动力学［10］。（2）与碳青霉烯类联用可增加VPA 在肝脏中的水解，并且增加丙戊酸—葡糖苷酸的肾脏清除率，从而降低VPA 的血药浓度［9］。因此当患者合用影响肝药酶活性的药物和碳青霉烯类时，应加强监测血药浓度，适时调整给药剂量。

综上所述，VPA 血药浓度受多种因素的影响，在临床使用中，应注意监测血药浓度，根据监测结果和临床表现调整给药剂量，实施个体化给药方案，从而使治疗更加安全和有效。