多中心网状组织细胞增生症1例

翟 莉，邱 楠，宋 惠

(1.中国人民解放军联勤保障部队第960医院，山东泰安 271000；2.泰安市中心医院中医科，山东泰安 271000)

多中心网状组织细胞增生症(multicentric reticulohistiocytosis，MRH)是一种罕见的多系统受累疾病,其病因不明，可能与自身免疫、肿瘤、感染、炎症反应等多因素相关[1]，好发于40～50岁的女性[2-3]。MRH的主要临床表现为皮肤黏膜的丘疹、结节和破坏性关节炎[4]。本文报道1例误诊为类风湿关节炎的MRH，以期提高对MRH的认识。

1 病例资料

女性，65岁，因“全身散在皮疹10月，伴对称性多关节肿痛7月”于2021年5月24日就诊于中国人民解放军联勤保障部队第960医院。患者于10个月前无诱因出现面颈及前胸散在红斑、丘疹，伴轻度瘙痒，双耳廓及双手出现米粒至绿豆大小结节，无疼痛、瘙痒，曾在当地医院皮肤科按“湿疹”治疗，外涂激素软膏后皮疹减轻。7个月前无诱因出现多关节肿痛，先后累及双手远端指间关节、近端指间关节、掌指关节，以及双腕、双肘、双肩、颈椎、双侧颞颌关节、双膝、双踝，伴晨僵，持续时间>1 h，6个月前在当地三甲医院查红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反应蛋白(C reactive protein，CRP)、类风湿因子(rheumatoid factor,RF)、抗环瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide，CCP)抗体、抗RA33抗体均阴性，诊断为“血清阴性类风湿关节炎”，先后给予“甲泼尼龙4～8 mg/d、托法替布、艾拉莫德、来氟米特、肿瘤坏死因子抑制剂25 mg/周×6次”治疗，皮疹完全消退，关节肿痛减轻，但逐渐出现多关节变形。2个月前自行停药，关节肿痛加重，近1周再次出现皮疹。病程中有口干、牙齿片状脱落、吞咽干性食物需饮水辅助等症状，未见发热、眼干、腮腺肿大、口腔溃疡、脱发、肌痛肌无力及手足雷诺现象，否认银屑病及家族史。近期体质量无明显变化。既往史、个人史、家族史无特殊。查体面颈及前胸散在浸润性红斑、丘疹(图1)，双耳廓及双手可见米粒至绿豆大小结节，部分呈串珠样改变(图2、图3)，质地偏硬，无压痛；浅表淋巴结无肿大；口腔黏膜及舌体略干燥，部分牙齿残缺；心、肺、腹查体未见异常；双手远端指间关节、近端指间关节压痛、变形(图3)，双手掌指关节压痛，右手掌指关节轻度半脱位畸形，双手指腹散在肿块，双手握拳受限；双腕肿胀、压痛、活动受限；双肘压痛、屈曲畸形；双肩压痛、抬举略受限；双膝压痛、骨擦感(+)；双踝肿胀、压痛；双足第一跖趾关节外翻畸形；双下肢无浮肿。实验室检查：ESR 23 mm/h、CRP 27.8 mg/L、RF 60 IU/mL、抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)1 ∶320 核颗粒型、抗Ro-52抗体 ++、D-二聚体 2.52 mg/L，血常规、肝功、肾功、血脂血糖、电解质、抗CCP抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗Sm抗体、抗双链-DNA抗体、补体、免疫球蛋白、降钙素原、结核感染T细胞检测、病毒标志物、凝血检查、肿瘤标志物、甲状腺功能五项、尿常规、粪便常规+隐血试验均阴性。心电图示窦性心律、正常心电图。肺CT示右肺下叶肋膈角处结节灶，左肺上叶微小结节灶；双肺少许纤维灶；主动脉及冠状动脉钙化。心脏超声示主动脉瓣反流(轻度)、左心室充盈功能减低。腹部超声示脂肪肝、肝囊肿、肝内血管瘤。甲状腺超声示双叶甲状腺结节，TI-RADS 3类。泌尿系超声示左肾盂囊肿。双手X线片示多个远、近端指间关节面硬化、粗糙，关节面下见小囊状影，关节间隙增宽、变窄，部分指间关节对位欠佳(图4)。双膝X线片发现关节面骨质增生，关节间隙尚可，提示退行性变。双能X线骨密度检测发现T值为-3.6，提示骨质疏松。乳腺、妇科、颈部淋巴结、腋窝淋巴结超声及肠镜未见异常。入院后给予甲泼尼龙12 mg口服1次/d、硫酸羟氯喹0.2 g口服1次/d，效果欠佳；为明确诊断，取面部及手部两处皮疹活检，病理示表皮变薄，真皮浅中层可见大量组织细胞浸润，部分细胞可见典型毛玻璃样改变，真表皮交界处可见无浸润带(图5)；免疫组化发现CD68(+)，S-100(-)，CD1a(-)，F Ⅷ(-)(图6)。结合临床表现、实验室检查、影像及活检病理报告诊断为MRH。治疗上给予甲强龙80 mg静脉滴注1次/d×5 d，以后强的松60 mg口服1次/d，并逐渐减量，同时联合甲氨蝶呤10 mg口服1次/周，来氟米特10 mg口服 1次/d，硫酸羟氯喹0.2 g 1次/d共同治疗，皮疹及关节肿痛均减轻；1周后复查 ESR 7 mm/h、CRP 5.6 mg/L，血常规、肝功、肾功、血脂、血糖、电解质均未见异常；3个月后门诊随诊，皮疹明显减轻(图7和8)，未见关节疼痛。

图1 面颈部红斑、丘疹Figure 1 Erythema and papules on face and neck

图2 耳廓串珠样结节Figure 2 String of beaded nodules on auricle

图3 手部结节及手指关节变形Figure 3 Hand nodules and deformation of finger joints

图4 双手X线片示关节破坏Figure 4 Radiographs of both hands showed joints destruction

图5 皮肤病理示真皮内大量组织细胞浸润，部分呈毛玻璃样改变(HE ×400)Figure 5 Skin pathology showed Dermal infiltrate of abundant histiocytes,part of them with a ground-glass appearance(HE ×400)

图6 免疫组化染色CD68(+)Figure 6 Immunohistochemical staining CD68(+)

图7 治疗后耳廓结节消退Figure 7 Auricle nodules subsided after treatment

2 讨论

本例患者为65岁女性，以皮疹为首发症状，表现为红斑、丘疹和结节，耳廓及手的部分结节呈特征性串珠样改变；随后出现关节损害，呈多发性、对称性关节肿痛，伴晨僵及关节变形，ESR、CRP升高，RF阳性，X线片可见关节破坏，极其类似类风湿关节炎；但类风湿关节炎无法解释皮肤损害，进一步取丘疹及结节两种不同形态皮疹做活检，病理诊断均发现真皮内大量组织细胞浸润、典型的毛玻璃样改变及CD68(+)，根据典型皮疹、破坏性关节炎及病理活检结果，可明确诊断MRH，治疗上给予大剂量激素联合免疫抑制剂，症状逐渐改善。

MRH的典型皮疹为质地较硬的丘疹或结节，丘疹约芝麻至黄豆大小，半球状，有的顶部略平，呈肤色、灰白色、淡棕红色，表面光滑，略具光泽；结节直径约0.5～2.0 cm，高出皮面，呈肤色、紫红色或褐色，不破溃[1]。皮疹好发于手(包括甲周及关节周围)、面部以及手臂[5]，甲周结节形成“珊瑚珠”样改变为其特征性表现[6]，严重者可因面部及鼻翼的广泛皮疹形成“狮样面容”[7]。还有约30%的患者出现黏膜损害，多累及鼻和口咽部[5]。本病的关节炎有多发性、对称性、进行性、损毁性的特征，表现为关节的肿胀、疼痛、畸形及功能障碍，可伴晨僵，四肢大小关节均可受累，最常见于远端指间关节，明显的远端指间关节破坏是本病的特征[4，6]。关节病变在早期就可迅速进展，出现关节的破坏和畸形[8]，晚期可形成“手风琴”或“望远镜”样手畸形[3]。其他受累关节包括颞颌关节、寰枢关节、骶髂关节、脊柱等[5-6]。绝大多数患者有皮肤和关节症状，可同时或依次出现[5],此外还可累及眼、外分泌腺、肌肉、呼吸、内分泌、消化、神经、血液、泌尿生殖等多器官系统，偶有全身症状，如发热、消瘦、乏力、厌食，甚至雷诺现象[4-6，8]。

实验室检查无特异性，可出现贫血、ESR增快、CRP升高，部分患者有自身抗体阳性(如RF、抗CCP抗体、ANA、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗双链DNA抗体、抗核周因子、抗中性粒细胞胞浆抗体等)和细胞因子升高(如肿瘤坏死因子-α、白介素-6、白介素-8、白介素-1β)[4-6]。影像学检查主要表现为骨关节破坏，X线片可出现关节面糜烂、骨质侵蚀、关节间隙狭窄、新骨形成缺失、弥漫性骨质疏松等[4]。病理活检具有诊断意义，典型病理改变为真皮及皮下组织内大量组织细胞和多核巨细胞浸润，胞体大，胞浆丰富，嗜酸性，呈毛玻璃样外观，PAS染色(+)，免疫组化示CD68(+)，CD3、CD19、CD20、S-100和CD1a均(-)[4，8-9]。皮疹、滑膜、气管和肺内结节的病理表现均相似[4，6]。

图8 治疗后手部结节减轻Figure 8 Hand nodules eased after treatment

本例患者的皮肤病变有丘疹、结节，部分结节呈串珠样改变，与MRH的典型皮损一致；关节病变包括四肢关节肿痛、晨僵、变形及X线证实的关节破坏，符合MRH的关节表现及影像学特点；实验室检查有ESR、CRP升高，RF、ANA阳性，但对于本病无特异性；诊断最终依靠病理活检，选取两种不同形态的皮疹进行病理活检，均发现真皮内大量组织细胞浸润及毛玻璃样改变，免疫组织化学检查示CD68(+)，S-100、CD1a均(-)，符合MRH的典型病理改变。

MRH需与多种疾病鉴别。MRH可模拟皮肌炎样皮疹，如Gottron征、V形征、披肩征、甲周红斑，还可出现肌痛及肌力下降[6，10]；当以关节炎为首发症状时极易误诊为类风湿关节炎；当皮疹与关节炎同时出现时，还易误诊为银屑病关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、血管炎等；但MRH独特的临床、影像和病理特征有助于鉴别。MRH可单独出现，也有约25%的患者伴发恶性肿瘤[8]，有学者将其归为副肿瘤综合征,也有治疗肿瘤后MRH随之好转的病例[4，10-11]，但多数学者认为MRH与肿瘤的内在联系并不明确，它是一个独立的疾病，伴发肿瘤的可能性更大[3，6]。MRH还可合并多种结缔组织病，如类风湿关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、原发性胆汁性肝硬化等[4-5]。

本例患者的关节病变与类风湿关节炎难以鉴别，但患者的远端指间关节受累比近端指间关节严重，且类风湿关节炎无法解释皮疹，可予以鉴别；手指关节周围的结节与Heberden结节和Bouchard结节相似，结合年龄、手外形及关节症状，需与骨关节炎鉴别，但骨关节炎好发于负重关节或频繁活动的关节，很少出现全身广泛关节受累，且骨关节炎的结节为软骨变性和骨质增生所致，而本例患者为皮肤结节，结合典型病理改变，可予以鉴别；患者有口干、牙齿片状脱落、吞咽干性食物需饮水辅助的症状，且RF及ANA阳性，需与干燥综合征鉴别，但病程中无眼干、腮腺肿大，结合抗SSA抗体、抗SSB抗体阴性，诊断原发性或继发性干燥综合征证据不足，考虑口干与MRH累及外分泌腺有关；影像检查发现肺结节和甲状腺结节，但结节形态及肿瘤标志物阴性不支持恶性肿瘤，考虑为MRH累及呼吸及内分泌系统所致。

MRH的治疗无诊治指南或专家共识参考，鉴于其严重的关节破坏，一般建议积极治疗[6]。单个皮损可手术切除或激光治疗[1]，防晒可减轻皮肤损伤[12]，非甾体抗炎药可改善关节疼痛。糖皮质激素联合免疫抑制剂对皮肤和关节均有益，建议尽早应用，常用的免疫抑制剂包括甲氨蝶呤、环磷酰胺、羟氯喹、硫唑嘌呤、来氟米特、沙利度胺、雷公藤、环孢素等[1，4-5]。对于严重病例可应用生物制剂，最常用的为肿瘤坏死因子-α抑制剂，如依那西普、阿达木单抗和英夫利昔单抗等，当一种肿瘤坏死因子-α抑制剂疗效欠佳时可更换另一种肿瘤坏死因子-α抑制剂[4，13]；其他生物制剂如利妥昔单抗[14]、托珠单抗[15]、阿那白滞素[16]也有治疗成功的个案报道。双磷酸盐类药物可抑制骨破坏从而减轻关节损伤[4]。本例患者通过糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，取得满意疗效。MRH的预后主要与关节破坏程度、系统损害程度，以及是否合并恶性肿瘤、结缔组织病等有关。

MRH是一种罕见的疾病，以个案报道为主，缺乏大规模队列研究，除皮肤黏膜的丘疹、结节和破坏性关节炎外，还可累及多器官系统。诊断需综合临床症状、影像学及病理学证据，早期和准确诊断至关重要，可避免关节破坏致残。MRH可合并多种恶性肿瘤，全面彻底筛查肿瘤十分必要；而且MRH既可模拟结缔组织病表现，又能与其并存，需保持高度警惕，避免误诊、漏诊。激素联合免疫抑制剂治疗在多数情况下可获益，难治性病例可考虑生物制剂。MRH的罕见性、未知的病因、多系统受累，以及潜在的肿瘤和自身免疫相关性均有待进一步研究。