系统性红斑狼疮患者血清白细胞介素-2受体α水平及其临床意义

田佳宜，张 霞，程 功，刘庆红，王世阳，何 菁

(北京大学人民医院风湿免疫科，北京 100044)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种累及全身多系统的自身免疫性疾病，发病机制复杂，其中T细胞和B细胞的过度活化及细胞因子的失衡在SLE发病中发挥重要作用[1]。白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)是一种具有多向性作用的T细胞生长因子[2]，新近的研究发现，低剂量IL-2治疗SLE是极具前景的免疫治疗新方法[3-4]。IL-2受体(IL-2 receptor，IL-2R)由3个不同的亚基组成，分别为α链(即CD25)、β链(即CD122)和γ链(即CD132)。血清IL-2Rα，又称可溶性CD25(soluble CD25，sCD25)，是由膜IL-2Rα蛋白水解产生的[5]，研究发现血清IL-2Rα是T细胞活化的标志[6-8]。本研究旨在检测SLE患者血清IL-2Rα水平，并评估其与临床的相关性，为SLE患者的病情评估寻找新的监测指标。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2019年1月至2020年12月就诊于北京大学人民医院风湿免疫科的SLE患者107例，临床资料及辅助检查资料完整。所有患者符合1997年美国风湿病学SLE分类标准[9]，并排除合并明确诊断了其他自身免疫性疾病、慢性感染和炎性疾病的患者。同时选取39例年龄及性别分别匹配的本科室在职员工作为健康对照组，均无风湿免疫病相关临床表现或家族史。本研究获得北京大学人民医院伦理委员会批准，所有研究对象(包括患者和健康人)均已签署知情同意书。

1.2 临床和实验室相关指标

收集患者临床资料(包括性别、年龄、病程、各器官系统受累情况等)和实验室检查资料(血常规、自身抗体谱、免疫球蛋白、补体、红细胞沉降率、C反应蛋白、尿蛋白等)，同时进行SLE疾病活动指数(SLE disease activity index 2000，SLEDAI-2K)评估，其中0～4分定义为基本无活动，5～9分定义为轻度活动，10～14分定义为中度活动，≥15分定义为重度活动[10]。

1.3 酶联免疫吸附法检测血清IL-2Rα水平

严格按照R&D公司试剂盒说明书用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)检测血清中IL-2Rα。

1.4 统计学处理

采用SPSS 24.0统计软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，非正态分布的计量资料以中位数(范围)表示，计数资料用百分数表示。计量资料采用t检验或者Mann-WhitneyU检验，计数资料组采用χ2检验，相关性采用Spearman秩相关分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料及血清IL-2Rα水平检测

研究共纳入107例SLE患者，其中女性100例(93.5%)，男性7例(6.5%)，中位年龄29(18～66)岁，病程2(0.1～23)年。健康对照39例，其中女性37例(94.9%)，男性2例(5.1%)，年龄28(23～60)岁，与SLE组在性别、年龄上差异无统计学意义(P>0.05)。SLE患者组血清IL-2Rα水平明显高于健康对照组[830.82(104.2～8 940.48)ng/Lvs.505.1(78.65～1 711.52)ng/L，P<0.001，图1A]。

2.2 血清IL-2Rα水平与病情活动及血清学指标的相关性

SLE患者组SLEDAI-2K评分9(0～24)分，其中基本无活动者23例(21.5%)，血清IL-2Rα水平313.09(123.76～2 441.96)ng/L；轻度活动者34例(31.8%)，血清IL-2Rα水平722.83(104.19～4 872.06)ng/L；中度活动者34例(31.8%)，血清IL-2Rα水平994.08(223.31～8 856.53)ng/L；重度活动者16例(15%)，血清IL-2Rα水平1 374.94(184.76～8 940.48)ng/L。SLE病情活动者(≥5分)血清IL-2Rα水平较无活动者(0～4分)明显升高[883.15(104.19～8 940.48)ng/Lvs.313.09(123.76～2 441.96)ng/L，P=0.027]。相关性分析显示，血清IL-2Rα水平与SLEDAI-2K评分及抗核小体抗体(anti-nucleosome antibodies，AnuA)呈正相关(r=0.357，P<0.001；r=0.25，P=0.027；图1B和1C)，但与免疫球蛋白、补体C3及C4、抗双链DNA(anti-double-stranded DNA，dsDNA)抗体水平的相关性差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 血清IL-2Rα水平与SLE系统受累的相关性

107例SLE患者中有36例(33.6%)合并狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)，其血清IL-2Rα水平较未合并LN患者明显升高[1 102.14(126.52～8 940.48)ng/Lvs.743.89(104.19～4 872.06)ng/L，P=0.032，图1D]。根据健康对照组95%置信区间计算，将SLE患者血清IL-2Rα水平等于或高于正常上限(590.48 ng/L)定义为高水平组(71例，66.4%)，低于该水平定义为低水平组(36例，33.6%)，两组间年龄、性别和病程差异无统计学意义(P>0.05，表1)，高水平组合并LN者明显多于低水平组[29例(40.8%)vs.7例(19.4%)，P=0.031]，高水平组SLEDAI-2K更高(P=0.001，表1)。

表1 IL-2Rα高水平组(≥590.48 ng/L)与低水平组(<590.48 ng/L)对比Table 1 Comparison between high IL-2Rα group(≥590.48 ng/L)and low IL-2Rα group(<590.48 ng/L)

2.4 血清IL-2Rα水平治疗前后的变化

107例SLE患者中39例完成12周治疗随访，常规治疗12周后血清IL-2Rα水平较基线时明显下降[1 119.1(372.25～2 608.86)ng/Lvs.1 556.73(373.08～8 940.48)ng/L，P=0.042，图2A]，同时SLEDAI-2K评分也较基线时明显改善[4(0～12)vs.11(8～23)，P<0.001，图2B]。

IL-2Rα,interleukin-2 receptor α;SLE,systemic lupus erythematosus;SLEDAI-2K,SLE disease activity index 2000;AnuA,anti-nucleosome antibo-dy;LN,lupus nephritis.A,serum IL-2Rα level in SLE group was significantly higher than that in control group;B,serum IL-2Rα level was positively correlated with SLEDAI-2K score;C,serum IL-2Rα level was positively correlated with AnuA titer;D,serum IL-2Rα levels in SLE patients with LN were significantly higher than those without LN.图1 血清IL-2Rα水平与临床相关性Figure 1 Correlation between serum IL-2Rα level and clinical significance

3 讨论

SLE具有多器官受累、病情复杂及容易复发等特点，评估疾病病情活动对指导临床治疗至关重要，目前临床多采用结合临床表现、血清学免疫指标检测等手段综合评估[11]。但由于SLE临床表现的复杂性，临床病情评估及监测方面仍存在不足，寻求评估病情活动或器官受累情况的新标志物具有重要临床意义。

本研究发现，血清IL-2Rα水平与SLEDAI-2K评分呈正相关，且伴有脏器受累，如狼疮性肾炎的SLE患者中IL-2Rα水平升高更为显著，进一步分析发现血清IL-2Rα水平与血清AnuA滴度呈正相关，这些结果提示血清IL-2Rα水平与SLE疾病活动度密切相关，可作为评估SLE活动的客观指标，其升高可能预示患者肾脏受累的风险。血清IL-2Rα水平是T细胞活化的标志[6-8]，但血清IL-2Rα的生物学相关性以及其对T细胞功能的影响仍不明确。动物研究发现，尽管血清IL-2Rα不与T细胞表面结合，但可与分泌的IL-2竞争性特异性结合，从而造成T细胞的失衡[12]。IL-2是调节性T细胞(regular T cell，Treg)分化发育的重要细胞因子，SLE中IL-2水平的下降造成调节免疫耐受的Treg细胞功能障碍，是SLE重要的发病机制之一[13-14]。同样，SLE患者血清中升高的IL-2Rα通过竞争性抑制IL-2与Treg细胞表面IL-2Rα结合可导致Treg细胞功能障碍，可能参与了SLE的发病过程。考虑到疾病活动期SLE患者血清IL-2Rα水平升高，外源性的低剂量IL-2治疗可能重建调节性T细胞和效应性T细胞之间的免疫平衡，从而达到治疗目的。最近的研究表明，低剂量IL-2治疗SLE是极具前景的免疫治疗新方法[3-4]。

Abbreviations as in Figure 1.A,the serum IL-2Rα level in SLE patients decreased significantly after 12 weeks;B,SLEDAI-2K improved significantly after 12 weeks.图2 血清IL-2Rα水平及SLEDAI-2K在SLE治疗前后的变化Figure 2 Changes of serum IL-2Rα level and SLEDAI-2K before and after treatment in SLE

LN是SLE最常见的器官受累表现，是SLE患者常见的死亡原因之一。肾损伤预测指标的监测有助于临床早诊断、早治疗，改善临床预后。本研究表明，SLE合并LN患者血清IL-2Rα水平较未合并LN者明显升高，提示血清IL-2Rα可能能够作为一个有助于肾脏损伤预测的指标之一。有研究发现血清IL-2Rα水平在增殖性LN患者较非增殖性LN患者明显升高，且与组织学疾病慢性活动指数相关[8,15]，这与我们的研究结果一致，提示了LN患者中长期的慢性炎症状态。

在SLE患者漫长的病程中，评估其疾病活动情况往往既依赖于临床表现，又依赖于自身抗体(如AnuA、抗dsDNA抗体)的滴度。当这些自身抗体为阴性时，如何评估SLE患者的疾病严重程度将会面临挑战。本研究发现血清IL-2Rα水平与AnuA滴度相关，与抗dsDNA抗体相关性无统计学差异。但临床上AnuA及抗dsDNA滴度与病情活动相关，血清IL-2Rα水平可能为SLE疾病活动和自身抗体阴性SLE患者的疾病活动度提供重要参考信息，这仍需要将来进行大样本研究以证实。

综上所述，SLE患者血清IL-2Rα水平明显升高，与SLEDAI-2K呈正相关，可作为评估SLE疾病活动的客观指标，且伴有LN者IL-2Rα升高更显著，提示血清IL-2Rα可能能够作为一个有助于肾脏损伤预测的指标之一。