临床状态医学理念指导下中西医结合治疗失眠障碍的临床研究

李薇， 柯金菊， 蔡浩斌， 虢周科，

（1.广州中医药大学第四临床医学院，广东深圳 518033；2.深圳市中医院脑病与心理病科，广东深圳 518033）

失眠障碍（insomnia disorder）是因入睡困难、睡眠维持困难、睡眠质量下降、总睡眠时间减少、日间功能受损及产生明显的苦恼导致睡眠感不满意为特征的一种疾病，发生频率为至少每周3个晚上出现，其危险因素主要包括年龄、性别、家族史和遗传因素等。在中医学中，失眠障碍属“不寐”范畴，在古籍文献中也称为“不得卧”“目不瞑”“不得眠”等。在Dekker K等[1]的报道中提到，符合《美国精神障碍诊断统计手册》（第5版）睡眠障碍标准的成年患者约占成年人数的6%～10%，严重影响了公民健康及社会稳定。2016年中国睡眠研究会发布的一项调查结果显示我国成年人中失眠发生率高达38.2%[2]，在成人中符合失眠症诊断标准者占10%～15%，近半数严重失眠者症状可达10年以上[3]。在当前国内外权威流行病学调查中，失眠的发生率不断上升。如何在临床中提高失眠障碍患者诊疗的有效性，已成为医学临床工作者的重要课题。

广东省名中医虢周科教授经过多年的临床实践，提出“临床状态医学”的理念和方法，主张以中医的整体观念为指导，以疾病医学为基础，调整患者中医状态、疾病状态、心理状态，并多次从临床观察中论证了其医学理念的先进性及有效性。其临证遣方结合临床实践，以创新思路提出状态医学指导下的新“君臣佐使”处方模型，最终实现既可改善和消除症状，又能减轻心理负担，从而达到整体康复的目的。基于此，本研究探讨了在临床状态医学理念指导下中西医结合治疗失眠障碍的临床疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2020年7月至2020年11月在深圳市中医院脑病与心理病科门诊就诊，明确诊断为失眠障碍的患者，共62例。根据就诊先后顺序，采用随机数字表将患者随机分为试验组和对照组，每组各31例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参照美国精神病学会制定的《精神障碍诊断与统计手册》第5版（DSM-5）[4]中失眠障碍的诊断标准。

1.2.2 中医诊断标准参照中华中医药学会发布的《中医内科常见病诊疗指南：中医病证部分》[5]（中国中医药出版社，2008年）关于不寐的诊断标准。

1.3 纳入标准①符合西医失眠障碍的诊断标准；②符合中医不寐的诊断标准；③年龄为20～70岁，性别不限；④神志清楚，生命体征及病情基本稳定；⑤有良好依从性，能够配合进行神经心理学测评；⑥自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准①不符合上述纳入标准的患者；②伴有中重度抑郁障碍、中重度焦虑障碍、双向情感障碍等非失眠障碍的精神共病，包括物质使用障碍的患者；③伴有发作性睡病、不宁腿综合征及与呼吸相关的其他睡眠障碍的患者；④合并有肝肾功能不全、肺栓塞、血液疾病、消化道出血、严重感染、肿瘤和重度贫血等其他严重疾病的患者；⑤妊娠期或哺乳期妇女；⑥有晕针既往史的患者；⑦耳廓局部有炎症、冻疮或表面皮肤有溃破的患者；⑧研究期间需要进行高空作业或长途驾驶的患者。

1.5 剔除、脱落标准①依从性差，未按研究方案进行治疗的患者；②治疗期间病情发生变化，或不能耐受治疗，需停止治疗的患者；③治疗期间出现严重不良反应或并发症的患者。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组给予常规中西医结合治疗。（1）西药治疗。根据患者情况选用以下镇静催眠药：①右佐匹克隆片（商品名：文飞；生产厂家：江苏天士力帝益药业有限公司；批准文号：国药准字H20070069；规格：3 mg×6片），口服，每次1片，每天1次。②阿普唑仑片（生产厂家：江苏恩华药业股份有限公司；批准文号：国药准字H32020215；规格：0.4 mg×100片），口服，每次1片，每天1次。③艾司唑仑片（商品名：舒乐安定；生产厂家：浙江医药股份有限责任公司；批准文号：国药准字H33020353；规格：1 mg×100片），口服，每次1片，每天1次。（2）中药辨证治疗。中药处方由具备长期临床经验的中医师进行辨证拟方（均为深圳市中医院康美智慧药房代煎），每日1剂，分2次于早、晚餐后30 min服用。

1.6.2 试验组给予临床状态医学理念指导下中西医结合诊疗方案治疗。①西药治疗同对照组。②中药辨证治疗。中药处方运用新“君臣佐使”处方模型指导中药辨证论治组方（均为深圳市中医院康美智慧药房代煎）：君药，灵活运用古代经典医方，以治疗患者当前疾病的主证；臣药，根据现代研究进展下中药的现代药理研究结果，以中西医结合新思路改善微观病理；佐药，关注患者心理状态，加用平肝解郁、活血柔肝、清心除烦、宁心安神之品；使药，沿用前理，作为引经药或调和药。③针灸治疗。根据《中国针灸学》[6]专业教材，用平补平泻法对患者进行针刺治疗，留针20 min。主穴可取神门、百合、内关、四神聪，配穴随证加减：辨为肝火扰心者，取太冲、行间、风池；辨为痰热扰心者，取太冲、丰隆；辨为胃气失和者，取中脘、足三里、天枢；辨为瘀血内阻者，取肝俞、血海、膈俞；辨为心胆气虚者，可加心俞、胆俞；辨为心肾不交者，配太溪、心俞、肾俞；辨为心脾两虚者，配心俞、脾俞、三阴交。④耳穴疗法。皮肤常规消毒后，使用镊子将带有王不留行籽的胶布，贴敷于神门、心、脾、肾、皮质下等耳穴，贴压完成后，手指揉压穴位1 min左右，根据个人耐受程度保留2～3 d，每日重复穴位揉压动作2次，注意防止耳廓皮肤感染。⑤心理治疗。实施中医心理治疗、森田疗法、睡眠认知行为治疗等常用心理治疗手段[7]进行干预，每周1次，每次约30 min；同时，由本科室具有心理治疗师资格认证的专业医生向患者讲解失眠的相关知识，以帮助患者建立正确的疾病观，掌握正确的情绪疏导方法。

1.6.3 疗程2组患者的观察周期均为1个月，患者每周复诊和随访，分别在入组时和治疗1个月后进行相关量表的评估。

1.7 观察指标

1.7.1 睡眠质量评估采用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评价患者的睡眠质量，主要包括睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、失眠障碍、催眠药物、日间障碍等维度。观察2组患者治疗前和治疗1个月后PSQI评分的变化情况。

1.7.2 焦虑程度评估焦虑自评量表（SAS）能测量出患者的焦虑状态轻重程度，分值越高，表示患者的焦虑程度越严重。观察2组患者治疗前和治疗1个月后SAS评分的变化情况。

1.7.3 抑郁程度评估抑郁自评量表（SDS）能直观反映患者对抑郁情况的主观感受，分值越高，表示抑郁倾向越明显。观察2组患者治疗前和治疗1个月后SDS评分的变化情况。

1.7.4 健康状况评估中医健康状况量表（TCMHSS）[8]以健康状况量表（SF-36）为基础，通过对精力、疼痛、饮食、大便、小便、睡眠、情绪、体质等方面的评分和健康自我评分以评价患者的健康状况。

1.8 质量控制①对患者依从性相关问题及病例脱落情况的控制方面：增强与患者的沟通互动，详细讲解使用失眠治疗用药的注意要点，以提高患者治疗的依从性；同时，留下患者本人或家属的详细联系方式，反馈调查信息，提高患者的配合度。②临床病例观察的标准化、规范化方面：中医辨证由具有主治以上职称的中医师独立完成，对研究观察病例的流程及量表的科学使用进行学习培训，切实跟踪患者的治疗进展，在给患者进行评估时尽量保持耐心，同时，要求在安静环境中完成，做到准确和详细，以确保患者能够清楚理解量表题目的涵义，减少人为的误差。

1.9 统计方法运用SPSS22.0统计软件进行数据的统计分析。满足正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）描述，满足方差齐性F检验后组间比较采用两独立样本t检验，反之用t’检验，治疗前后采用配对样本t检验。不满足正态分布的计量资料用平均秩次和四分位数[R（P25，P50，P75）]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验，治疗前后比较采用Wilcoxon配对秩和检验。计数资料用率或构成比描述，满足卡方检验条件时采用Pearson卡方检验，反之使用Fisher精确检验。均采用双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者脱落情况及基线资料比较研究过程中，试验组脱落1例、对照组脱落1例，最终纳入统计60例，包括试验组30例和对照组30例。试验组30例患者中，男12例，女18例；年龄22～70岁，平均年龄（43.7±16.94）岁。对照组30例患者中，男10例，女20例；年龄22～70岁，平均年龄（51.07±12.73）岁。2组患者的性别、年龄等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后PSQI评分比较表1结果显示：治疗前，2组患者PSQI量表的睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、失眠障碍、催眠药物、日间障碍等各维度评分及其总分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者PSQI量表的各维度评分及其总分均较治疗前改善（P＜0.05），且试验组患者对日间功能障碍和PSQI总分的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组失眠障碍患者治疗前后匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分比较Table 1 Comparison of PSQIscores in the two groups of patients with insomnia disorder before and after treatment [R（P25，P50，P75），分]

2.3 2组患者治疗前后SAS评分比较表2结果显示：治疗前，2组患者SAS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组患者的SAS评分较治疗前明显改善（P＜0.05），而对照组患者较治疗前略有改善，但差异无统计学意义（P＞0.05）；组间比较，试验组对SAS评分的改善作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组失眠障碍患者治疗前后焦虑自评量表（SAS）评分比较Table 2 Comparison of SAS scores in the two groups of patients with insomnia disorder before and after treatment （±s，分）

表2 2组失眠障碍患者治疗前后焦虑自评量表（SAS）评分比较Table 2 Comparison of SAS scores in the two groups of patients with insomnia disorder before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

治疗后35.27±7.50①②42.13±7.62组别试验组对照组例数（例）30 30治疗前43.33±8.98 44.73±7.47

2.4 2组患者治疗前后SDS评分比较表3结果显示：治疗前，2组患者SDS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组患者的SDS评分较治疗前明显改善（P＜0.05），而对照组患者较治疗前略有改善，但差异无统计学意义（P＞0.05）；组间比较，试验组对SDS评分的改善作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组失眠障碍患者治疗前后抑郁自评量表（SDS）评分比较Table 3 Comparison of SDS scores in the two groups of patients with insomnia disorder before and after treatment （±s，分）

表3 2组失眠障碍患者治疗前后抑郁自评量表（SDS）评分比较Table 3 Comparison of SDS scores in the two groups of patients with insomnia disorder before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

治疗后40.10±8.26①②45.83±7.54组别试验组对照组例数（例）30 30治疗前46.70±9.09 47.07±8.23

2.5 2组患者治疗前后TCM-HSS评分比较表4结果显示：治疗前，2组患者TCM-HSS量表中的精力、疼痛、饮食、大便、小便、睡眠、体质、情绪和健康自我评价（自评）的评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组患者TCM-HSS量表中的精力、疼痛、饮食、大便、小便、睡眠、情绪和自评的评分均较治疗前改善（P＜0.05），对照组患者仅大便、小便、睡眠和自评的评分较治疗前改善（P＜0.05）。组间比较，试验组患者对TCM-HSS量表中的精力、疼痛、饮食、大便和情绪评分的改善作用明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组失眠障碍患者治疗前后中医健康状况量表（TCM-HSS）评分比较Table 4 Comparison of TCM-HSS scores in the two groups of patients with insomnia disorder before and after treatment [R（P25，P50，P75），分]

3 讨论

在失眠障碍治疗中，中药辨证处方、针刺治疗、西药治疗等各有其优势和局限性，而近年来心理健康也逐渐被重视，因此，在综合运用中西医结合治疗和心理治疗方面仍需要我们在临床实践中不断总结经验和推陈出新。本次在临床状态医学理念指导下针对失眠障碍的治疗研究结果表明，常规中西医结合治疗方案和临床状态医学指导下中西医结合诊疗方案对失眠障碍均有明显的治疗效果，但是临床状态医学理念指导下的中西医结合治疗可以更有益于患者缩短入睡时间，减少患者白天困倦、反应迟钝、判断力下降等日间功能障碍的不适，支持患者白天的工作学习和生活，从而从整体上达到更优质的睡眠质量。

临床状态医学理念指导下的新“君臣佐使”处方模型创新性地赋予其现代化涵义，方中君药以《中医内科学》[9]指导教材中不寐病辨证组方。虢周科教授根据当前的中药研究成果及临床案例对中药起效的核心方式进一步思考，方中臣药用中药现代药理研究证实确有催眠作用的单味中药，如刺五加、石菖蒲、五味子、红景天、五加皮、独活、川芎、延胡索、蛇床子、臭梧桐、丹参、桔梗等。研究表明五味子主要活性成分之一五味子木脂素（SCL）能使睡眠潜伏期显著缩短，睡眠时间显著延长，下丘脑5-羟色胺（5-HT）及5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）水平显著升高，该作用与其升高小鼠体内γ-氨基丁酸（GABA）和降低谷氨酸（Glu）水平有关[10]。宋美卿等[11]研究显示蛇床子素的镇静催眠作用具有快速诱导睡眠，显著延长持续睡眠时间的特点，且耐受性和宿醉反应等不良反应较小。药理学研究[12]证实，红景天苷对戊巴比妥钠所致小鼠睡眠具有明显的协同作用，能明显缩短睡眠潜伏期，显著增加睡眠持续时间，以及延长失眠大鼠的总睡眠时间。独活能抑制中枢神经，有较好的安神与镇静作用。川芎挥发油能抑制动物大脑皮层，大剂量对延脑的血管运动中枢、呼吸中枢和延髓反射有抑制作用[13]。延胡索乙素有明显的镇静催眠作用，其催眠作用与阻断多巴胺（DA）受体、乙酰胆碱（Ach）受体及兴奋γ-氨基丁酸（GABA）等有关[14]。在失眠障碍的治疗过程中应重点调整患者心理状态，故佐药方面，依据“百病生于气”理论，可加用郁金、连翘清心除烦，茯神、龙骨宁心安神，柴胡、枳实疏肝解郁，淮小麦、甘草、苦参解郁除烦等中药，使得患者气机调达，疏解因为长期失眠而导致的紧张担心及情绪低落。使药方面，可用炙甘草补益心脾、调和诸药，桔梗载药上行入心经，柴胡、当归引药入肝经，半夏引药入胃经。临床状态医学指导下的失眠障碍诊疗方案是在坚持中医理论与诊疗特色的基础上，又合理融入现代医学研究成果与先进的技术方法，既遵循了中医“整体观念”与“辨证论治”的理论，又体现了中药功效与现代药理的结合，兼具中医药理论与现代科学理论特色。

现代医学已认识到疾病不再是单一的生物因素致病，强调生物、心理、社会等诸多因素的医学模式已成为当今主要的疾病发展模式。人体发病是在躯体和心理共同失调的基础上完成的，疾病的模式改变表现在患者的各种躯体疾病的临床症状以及不适状态，尤其是心理状态的异常。而长期睡眠时间不足及睡眠质量下降可导致人体自主神经功能紊乱，出现恐惧担心、烦躁易怒、沮丧焦虑等不良情绪，成为抑郁症、焦虑症、精神分裂症等精神疾病起病和复发的危险因素[10]。临床状态医学方法对改善失眠障碍患者的心理状态，特别是在改善其抑郁或焦虑上有明显疗效，能够有效减轻患者的紧张担心、情绪低落、愉快感差等不良情绪。

针对中医状态，对所有入组患者进行中医健康状况量表各维度评分的统计学分析表明，在对失眠障碍的治疗中采用临床状态医学疗法，可明显改善患者的中医证候，并且相对于常规中西医结合治疗的对照组，能更系统地调整患者的气血阴阳、脏腑经络，从而更好地达到“阴平阳秘”的动态平衡。

本研究结果进一步提示，在疾病的治疗过程中，需要关注患者的精神、情绪方面，并加以积极的干预。睡眠功能恢复可能与心理状态的改善有关，改善失眠障碍患者的心理状态可能使其整体中医状态恢复更为理想。从研究结果来看，运用临床状态医学理念指导下的失眠障碍诊疗方案，重点把握临床状态医学下新“君臣佐使”组方原则，通过设计随机对照试验进行治疗效果的临床观察，科学验证临床状态医学理念指导临床治疗的优势及其实践的可操作模式的规范性，丰富失眠障碍的诊疗思路及治疗手段，在临床的实际运用中有很大的实用性和疗效性，值得进一步推广应用。

新“君臣佐使”处方模型是临床状态医学理念的创新点之一，而中药药理学作为一门近年来发展较快的学科，仍然存在单味中药的有效成分较复杂以及药效的双向性和效量关系问题，中药复方涉及“理法方药”诸多方面，中医的“证”又涉及多脏器、多系统等，这些客观条件下的局限性仍需在今后的学科发展研究中不断修正和完善。