心脏术后谵妄影响因素及预防措施的研究进展

高 慧，刘亚平，刘丹丹，于艳艳，李 静，李 琳

随着外科手术和麻醉技术的发展，越来越多的病人进行了心脏手术，而心脏手术的病人术后发生谵妄的风险较高。谵妄是一种以急性脑功能障碍为特征的综合征，伴有基线精神状态的变化或波动、注意力不集中、思维混乱或意识水平改变[1]，谵妄也是一种常见临床症状，特别是在病房或外科危重症治疗的病人中。术后谵妄(POD)是一种急性中枢神经系统病变，27.6%～87.0%的病人术后发生谵妄[1-4]，心脏外科术后谵妄的发生率达29.2%[5]。手术的许多诱发因素和危险因素导致了术后谵妄[1-3]。此外，POD增加了院内感染的风险和死亡率，延长了住院时间，增加了住院费用[6]。

1 心脏术后谵妄的影响因素

1.1 自身因素 心脏手术后谵妄的发生与年龄有显著的相关性，谵妄发生的风险与年龄成比例增加[7-8]。Sharma等[9]有一项关于重症监护室(ICU)谵妄发生率、患病率和结局的研究，结果显示，与年轻病人相比，老年病人患谵妄的比例明显更高，这一发现支持谵妄的患病率和发病率在老年人中更高的观点，老年人是谵妄最重要的易感危险因素之一。住院期间发生谵妄病人65岁以上者占9%，65岁以下者占3%，年龄增加、教育水平低，病人存在潜在的合并症均使谵妄的发病率增加[10]。谵妄的发生除了与年龄相关外，还与糖尿病、高血压、酸碱失衡、昏迷和疾病的严重程度有关[11-13]。Stachon等[14]在主动脉瓣置换术后谵妄的研究中发现性别在谵妄组与非谵妄组中有差异性，男性术后发生谵妄的较多。以上强有力的证据表明心脏术后谵妄的自身影响因素包括高龄、男性、合并症和自身疾病严重程度等。

1.2 外在因素

1.2.1 手术相关因素 虽然手术可以提供成功的治疗，但也会给病人造成心理和身体上的伤害[2]。心脏手术引起谵妄的潜在危险因素包括急性炎症、麻醉药物的作用、体外循环(CPB)或灌注改变等，心脏手术中全身和局部灌注和氧合、体外循环的改变以及血浆pH值和细胞代谢的迅速变化可引起氧化应激，从而导致术后精神紊乱[15-17]。手术创伤可能导致白细胞介素和其他炎症介质的分泌，使病人容易发生谵妄。手术会导致失血，随后的补液治疗易使病人电解质紊乱。有研究计算每个病人平均在手术室内注入的液体约为3.71 L，还发现每多注入1 L液体时，谵妄的风险就增加3倍，但谵妄和术中注入的血液及成分血之间没有显著的联系。在心脏手术和累积液体平衡后的谵妄研究中，评估累计液体平衡分3次进行，即术后到达ICU时，术后24 h，术后48 h，发现累积体液平衡与谵妄发生有关[18]。Smulter等[19]发现谵妄和术中容量负荷之间有很强的相关性。输液量和输血量的增加使谵妄的发生率增加。因此，在临床中注意累积的体液平衡与谵妄的关系，减少谵妄的发生。

心脏手术期间颈动脉血流速度变化与术后谵妄之间的相关性，与术前值相比，体外循环后非谵妄组病人在体外循环后颈动脉血流速度增加了23 cm/s，但在谵妄组病人中没有增加，非谵妄病人在主动脉阻断结束时大脑中动脉血流速度更高，此外手术后非谵妄病人的脑组织氧合更高[20]，提示主动脉阻断后较高的脑血流速度以及改善的脑氧合可能有助于预防术后谵妄。Su等[21]发现手术类型、美国麻醉医师学会的麻醉分类(ASA)和ICU机械通气时间也与谵妄的发生独立相关。有研究结果显示心脏手术后谵妄与手术时间有显著的相关性，谵妄与体外循环和手术时间的增加有关，在进行冠状动脉搭桥术和瓣膜置换术时，手术时间延长，从而增加了谵妄的风险,冠状动脉搭桥术的过程和谵妄的发生之间有重要的联系[22]。在高龄主动脉瓣狭窄病人中发现外科主动脉瓣置换术可能是术后谵妄的诱发因素[23]。以上这些影响因素可诱发谵妄，包括手术时间、手术类型、医疗干预、液体输入、体温过低、镇静或麻醉、代谢紊乱等。

1.2.2 药物作用 发生谵妄通常是由于药物使用、脱水或感染等因素造成的[24]。已知有几种药物可引起谵妄或使谵妄时间延长，包括阿片类药物、苯二氮卓类药物、多巴胺激动剂和皮质类固醇药物[25]。术后使用咪达唑仑也是术后谵妄发生的影响因素之一[21]。由于药物不良反应是谵妄的常见原因，因此在药物治疗过程中可以发现一些危险因素。

1.2.3 实验室及影像检查 根据美国心脏协会(AHA)关于心力衰竭生物标记物的声明，N端前脑钠肽(NT-proBNP)水平高于450 pg/mL(对数转换后=6.1 pg/mL)对临床诊断有重要意义[26]。对数转换后的NT-proBNP为7.8 pg/mL可以将术前NT-proBNP水平与POD风险的关系分层，当对数转换NT-proBNP在7.8 pg/mL以上，谵妄的比值比随NT-proBNP水平的升高而升高，在临床实践中应更多关注术前NT-proBNP水平升高的病人，尤其是那些对数转换NT-proBNP高于7.8 pg/mL的病人，这可能是早期发现POD高危病人的一个新的预测因素，并有助于提供准确的风险分层[27]。

Cai等[27]纳入术前心功能的3个参数为NT-proBNP、心力衰竭分级(NYHA)、左室射血分数(LVEF)，3个参数在临床上收集是可行的，NT-proBNP水平比NYHA功能分类更客观、准确，而NYHA功能分类更容易获得，在心血管科室和医院中都是常用的参数，3个参数还可以多维度地反映心功能，该研究是一个基于心脏手术病人的大样本，目的是确定心脏手术后病人术前心功能3个参数与谵妄之间的关系，研究发现术前NYHA功能分级和NT-proBNP水平与心脏手术后谵妄有关，可以作为心脏手术后谵妄的一个有价值的预测指标，指导临床的预防。对术前NT-proBNP水平升高或NHYA分级较高的病人进行更密切的监测和更深入的术后护理，可进一步降低心脏手术后谵妄的发生率。Uthamalingam等[28]的研究发现,17.1%的病人急性心力衰竭(AHF)发生谵妄,术前心功能(包括LVEF、NYHA)与POD独立相关。Honda等[29]发现23%的心力衰竭病人在住院期间出现谵妄，并确定NT-proBNP水平与POD之间存在独立的相关性。心力衰竭病人谵妄的患病率高于其他病人，且临床预后较差。

对一组接受冠状动脉搭桥术(CABG)的病人进行研究，发现血小板/白细胞比值(PWR)是一种新的独立的预测因素，可以预测择期进行心脏手术病人的术后谵妄，PWR较低与CABG病人术后谵妄风险较高独立相关，术前PWR与POD相关性最强，可能是谵妄相关神经炎症的一个潜在的新生物标志物，这是首次确定PWR作为心脏手术后谵妄预测指标的研究[30]。当病人发生谵妄时一定程度的神经炎症可视为中性粒细胞水平和中性粒细胞与淋巴细胞比率的升高[31]。Egberts等[32]的一项研究指出了老年人群中NLR受损与谵妄之间的潜在关系，外周血中性粒细胞与淋巴细胞绝对值比值(NLR)水平是各种炎症或代谢性疾病的一种新的生物标志物。有研究表明血小板计数与淋巴细胞绝对值比值(PLR)比NLR更有作用，提出的观点是术后发生谵妄的病人中，术前平均PLR值和PWR值较低[32-33]。

术前对NYHA功能分级、NT-proBNP、NLR、PLR和LVEF等这些实验室检查生化结果和影像学检查结果对术后谵妄的预测十分重要，尽可能地对术前这些指标进行控制或改善，从而减少心脏术后谵妄的发生。

1.2.4 其他 Shi等[34]的研究排除混杂因素后进行多因素Logistic回归分析，选择性顺行脑灌注(ASCP)和应激性是A型主动脉夹层病人POD发生的独立因素，因此识别和调整这些危险因素对于降低A型主动脉夹层病人POD的发生率非常重要。一些诱发的危险因素可能由于病人手术后进入ICU的环境而进一步夸大，如睡眠剥夺、无窗房间、噪声、光线变化和单人房间等[35-37]。心脏术后谵妄的影响因素不仅包含术前和术中的因素，还可能包含术后ICU期间环境的因素。

对这些心脏手术术前高危的病人进行详细的术前教育，同时应注意对这些高危病人的心理护理，积极监测谵妄是很重要的，术后一旦发生谵妄及时治疗，但还是要以预防为主，预防措施有助于降低谵妄的发生率、持续时间和严重程度。

2 防治措施

治疗谵妄发作是一个挑战，因为缺乏对确切原因的认识。及时地对病人进行谵妄评估，提前采取药物或非药物预防措施。对于心脏手术病人而言，其心脏手术术前的预防和术后的功能恢复得到医护人员的关注，预防心脏手术病人术后谵妄是降低谵妄发病率和死亡率的关键。

2.1 药物预防及治疗 确定任何药理学干预的有效性，以治疗心脏手术后已确诊的谵妄，特别是减少谵妄发作的时间和严重程度，并评估这些药物的危害。

2.1.1 右美托咪定 右美托咪定是一种高选择性肾上腺素能受体激动药，具有中枢性抗交感作用，能产生近似自然睡眠的镇静作用。使用右美托咪定夜间低剂量给药时，可预防ICU谵妄[38]。Yapici等[39]研究比较了右美托咪定与咪达唑仑治疗谵妄的疗效，研究人员认为右美托咪定有助于消除谵妄的症状，减少机械通气时间，且不影响血流动力学。有证据表明，右美托咪定可以减少或预防谵妄，术后使用右美托咪定可以减少病人的谵妄，尤其是在心脏手术后[40]。

有项系统回顾显示所有研究中接受右美托咪定的病人术后谵妄减少；7项研究表明，与其他镇静/镇痛药物相比，右美托咪定可显著减少术后谵妄；一项研究还显示，与生理盐水相比，右美托咪定可减少谵妄；两项研究显示，服用右美托咪定与异丙酚或吗啡的病人发生谵妄的时间延迟；两项Meta分析发现，所有纳入的研究在使用右美托咪定的情况下，术后谵妄发生率均降低，总之心脏手术病人术后使用右美托咪定可降低术后谵妄的发生率[41]。右美托咪定是在心脏手术中有价值的镇静剂，是减少术后谵妄和躁动的镇静管理，术中应用右美托咪定减少术后当日的谵妄发生，右美托咪定对术后谵妄的预防作用机制可能与其使血流动力学更稳定有关，加强术中及术后对右美托咪定药物的管理及监测是十分重要的。

2.1.2 昂丹司琼 昂丹司琼是一种5-羟色胺拮抗剂，可以作为POD的治疗或预防。两项随机对照试验表明了昂丹司琼治疗心脏或创伤后手术病人的POD，一项随机对照试验(RCT)研究预防性地使用昂丹司琼与安慰剂，以预防外科病人的POD，昂丹司琼组的谵妄病人明显较少[42]。Tagarakis等[43]比较了氟哌啶醇和昂丹司琼治疗谵妄，并报告说这两种药物在心脏手术后对谵妄有良好的控制作用，但是该研究批判性地提出了潜在的药物危害问题，因此研究的结果并不支持使用昂丹司琼作为心脏外科术后谵妄病人的替代治疗。一般而言研究具有主要的方法学局限性，并且使用的干预措施和研究人群中非常不同，昂丹司琼可能是预防或治疗POD的有效药物，但研究较少，因此结论较为脆弱，还需要进一步的大型RCT来验证。目前并没有在临床上使用该药作为谵妄的治疗，对于使用昂丹司琼作为心脏术后谵妄病人的治疗还需要进一步的研究。

2.1.3 氟哌啶醇 氟哌啶醇是一种高效的抗精神疾病药物，能有效治疗术后谵妄，明显改善各种类型谵妄发作，提高认知功能[44]。有试验表明，药物干预对控制心脏手术后极度兴奋性谵妄症状有效，氟哌啶醇对谵妄有“良好的控制效果”[43]。目前临床上使用氟哌啶醇治疗术后谵妄的机制尚不十分清楚，还需要进一步研究。

2.1.4 其他药物 指南建议使用一种非苯二氮卓类镇静剂来预防谵妄[45]。多项研究表明重症监护病房的谵妄与苯二氮卓类药物的使用之间存在显著的负相关关系[46]。在新发布的预防和控制谵妄的指南中，重症监护医学协会提倡减少阿片类药物的使用，以减少谵妄的风险[47]。

2.2 非药物预防及治疗 治疗谵妄最好的方法是预防，关键的干预措施包括尽早动员病人，保持正常的清醒-睡眠周期，对病人进行疼痛的管理等。

2.2.1 ABCDEF集束化策略 ABCDEF集束化策略代表评估、预防和管理疼痛;自发觉醒试验和自发呼吸试验;镇静镇痛的选择;谵妄评估、预防和处理;早期活动和锻炼;家庭参与和赋权[48]。我们发现可以在重症监护室中使用ABCDEF集束化策略中的某些部分，护士可以改善病人的治疗结果，通过改进评估工具和最佳实践指南，护士可以降低30%的谵妄发病率。识别谵妄状态并实施干预措施以恢复到病人先前的认知水平，通过充足的休息、营养和锻炼，促进病人身心健康。实施ABCDEF集束化策略的卫生保健组织改善了病人的预后，如减少了ICU和住院时间，缩短了机械通气时间，降低了谵妄的患病率和持续时间，并降低了卫生保健成本[49-50]。ABCDEF集束化策略建议促进家庭参与和赋权，包括家庭成员参与查房、家庭会议，或向家庭提供有关ABCDEF集束化策略元素的证据[51]。在谵妄的防治过程中应该最大程度发挥家属的作用，不仅可以减轻医护人员的工作量，还能改善病人因谵妄造成的不良临床结局。

2.2.2 早期活动 早期活动是帮助老年病人恢复和缩短住院时间的首要任务。有证据表明，坚持早期活动方案可以预防谵妄，减少重症监护病房和住院时间，并可能缩短了出院后进行康复训练的时间，尽早地将身体恢复到术前状态[52]。

长期卧床休息对肌肉组织和身体功能构成严重威胁，在住院期间，即使病人在生病前是可以走动的，但住院卧床后不走动的病人也是常见的。病人在住院期间不运动几乎是被大家所接受的，这会导致许多负面结果，包括日常生活中各种活动能力的降低、再入院率增加等[53]。早期活动对于从医院到家庭的成功过渡尤为重要。几项试验确定了危重病人早期活动的敏感性效应，包括谵妄发生率的显著降低和呼吸机使用天数的减少[54-59]。Schweickert等[60]在一项随机盲法临床试验中发现，对104例基线功能独立的危重病人实施早期活动可改善其身体功能，缩短谵妄持续时间。对于那些无法下床的病人，可以考虑使用一种特殊的电动自行车装置在床上进行蹬车等运动，可能包括一些干预措施，如让病人坐到椅子上，或者在适当的情况下下床走动，从窗户附近晒晒阳光。

2.2.3 疼痛管理 术后疼痛是心脏手术后常见的并发症，如果不能有效地处理，术后疼痛是诱发谵妄的一个促进因素,吗啡是一种具有良好镇痛效果和欣快性的阿片类药物，常用于疼痛的治疗[61-62]。适当地处理疼痛对预防谵妄有重要的影响[63]。有研究来比较吗啡静脉注射和肌肉注射的结果，发现静脉给药比肌肉给药有明显的起效和更好的镇痛效果[64]。吗啡等阿片类药物高效、廉价，可通过多种途径给药，最好治疗效果因给药途径不同而不同，然而吗啡经肌肉注射吸收率较慢，静脉给药吸收更好，能更有效地预防疼痛，从而预防心脏术后的谵妄。

静息疼痛与谵妄之间存在联系，疼痛和谵妄可能在住院期间持续发生，需要定期评估疼痛和谵妄有效地管理疼痛和谵妄[65]。疼痛是谵妄的一个可改变的危险因素，疼痛控制不足是ICU病人躁动的一个常见原因，当疼痛没有得到评估和治疗时，病人可能会使用镇静药物，而不是镇痛药物。研究发现，提供足够的镇痛药物、控制血压、预防低氧血症等干预措施均使谵妄的发生减少了18%[66]。术后疼痛严重和使用高剂量的阿片类药物会增加病人术后谵妄的风险[67]。需要注意，用于治疗疼痛的阿片类药物对谵妄的发展具有保护作用，而那些使用剂量高到足以引起镇静的阿片类药物可能会增加谵妄的风险。因此，病人应定期进行疼痛评估，当发现疼痛时应使用正确有效剂量的止痛药，以避免引起严重的镇静作用，从而增加谵妄发生率。

2.2.4 视频访视结合预约 有研究对心脏手术的病人在常规护理基础上增加术前视频访视结合ICU期间的预约探视，视频访视是由ICU护士用笔记本电脑等播放短视频，并向病人及家属解释相关问题。视频资料包括ICU的人员、设备和环境；苏醒过程中可能的不适，需要配合的有保护性身体约束带，告知其必要性及使用方法、术后促进咳嗽排痰的方法、缓解疼痛的方法等，向病人及家属介绍在限制性探视基础上可进行预约探视[68]。视频访视结合预约探视这种方法不仅减少了病人心脏术后谵妄的发生，缩短了住院的时间，还有助于病人的康复，可在病人身体状况允许和医院环境条件的允许下开展。

3 小结

随着全球人口老龄化，心脏手术的数量不断增加，POD的机制尚不确切，目前还是缺乏有效的治疗，针对术后谵妄预防的措施仍然是至关重要的问题。心脏手术病人术后发生谵妄的风险受到某些可改变的危险因素影响，包括无法控制的疼痛和服用某些药物等。早期发现谵妄并积极干预可以减少谵妄对病人的影响，及时做出诊断，从而改善病人的预后和生活质量，谵妄的早期识别有助于减少病人及其家人的痛苦。心脏术后谵妄最重要的不是药物治疗，而是以预防谵妄为主的支持治疗，加强围术期全方位的支持护理干预，在护理实践中，及早地发现谵妄的危险因素，预防谵妄的发生十分重要，这些谵妄的防治措施会使心脏手术病人预后更好。