艾司洛尔在脓毒症中的作用研究进展

白雪,王春朋,山峰

(青岛大学附属医院重症医学科，山东 青岛 266100)

脓毒症是指机体对感染的反应失调导致的危及生命的器官功能障碍[1]。尽管近年来人们在脓毒症治疗方面取得了一定的成就，但该病病死率仍居高不下。最新的流行病学调查显示，脓毒症病人的病死率高达64%[2]，继续寻找有效的治疗药物对降低病死率至关重要。脓毒症机制极其复杂，涉及炎症与抗炎反应、体液与细胞反应以及循环和微循环异常，其中包括交感神经过度激活。使用β受体阻滞剂是因为它不仅能够调节脓毒症引起的心血管系统改变，而且也能在代谢、免疫、抗炎和改善预后等方面产生重要作用，对脓毒症病人可能具有良好的临床应用前景[3]。艾司洛尔是一种快速起效的作用时间短的选择性β1受体阻滞剂，其分布半衰期约为 2 min，消除半衰期约为9 min，停药10～20 min 后β受体阻滞作用即基本消失，停药30 min血流动力学参数即恢复，且艾司洛尔通过红细胞代谢，不受肝、肾功能的影响，尤其适用于重症病人。近年来的研究表明，艾司洛尔在脓毒症中发挥良好的作用，为脓毒症潜在的治疗药物。本文就艾司洛尔在心肌保护、抗炎、改善微循环、改善预后等方面的作用进行综述。

1 艾司洛尔对脓毒性心肌病的影响

脓毒症时，心脏为了满足身体代谢所需而反射性地增加交感神经系统活性，释放大量内源性儿茶酚胺，另外，外源性药物可使肾上腺素或去甲肾上腺素增加1倍[4]。随着病情的进展，肾上腺素能持续兴奋状态引起儿茶酚胺的毒性作用。已有强有力的实验和临床证据提示，高水平儿茶酚胺可引起心肌功能进行性损害[5]。心脏是儿茶酚胺超载的主要靶器官，心肌损害表现为线粒体功能障碍、氧化应激、能量供需失衡及钙离子稳态失调等[6]，导致左心室扩张、心尖球形综合征[7]、心肌顿抑以及心肌细胞的凋亡和坏死等。心功能不全可导致脓毒症病人血流动力学状态不稳定，并可能导致循环衰竭[8]。在脓毒症早期，病人通常表现为高心输出量状态，伴有心动过速、血管张力降低和心肌功能受损[9]。

艾司洛尔通过降低心率和心肌耗氧量，延长心室舒张时间和增加冠状动脉灌注，增加心内膜下缺血心肌血流再分布，从而降低心肌缺血风险。在一项包含154例脓毒症病人的临床试验中，77例病人被随机分配在ICU住院期间接受持续艾司洛尔输注，并调整剂量维持心率在80～94 min-1，另77例病人被分配至常规治疗组，结果显示艾司洛尔在降低心率的同时，还可改善每搏输出量(SV)和心指数(CI)、维持平均动脉压(MAP)、减少去甲肾上腺素用量[10]。SHI等[11]采用随机对照试验评估艾司洛尔治疗脓毒症的效果，发现艾司洛尔治疗可降低肌钙蛋白I(TNI)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)，而对MAP、中心静脉压(CVP)等血流动力学指标无明显影响。GORE等[12]研究显示，艾司洛尔可使心率降低20%，同时使SV相应减少，然而这种心率和心输出量的下降并没有造成器官灌注不足，相反心率的下降可改善心肌血流量，对减少心肌损害的发生有潜在的好处。另外，超声心动图检查结果显示，脓毒症病人收缩功能受损的发生率为9%～33%，而舒张功能障碍的发生率则高达37%～62%[13]，显然舒张功能障碍对脓毒症病人心功能不全的贡献更大[14]。LANDESBERG等[15]的研究结果显示，与左心室功能正常的病人相比，脓毒症舒张功能不全病人的病死率高6倍，与BROWN等[16]的研究结果一致。表明舒张功能不全是严重脓毒症和脓毒性休克早期死亡的最强有力的独立预测因素。而艾司洛尔可使病人的舒张功能有所改善。马翀[17]对静脉泵入艾司洛尔的脓毒症病人的研究显示，艾司洛尔能提高舒张早期血流速度峰值与舒张晚期血流速度峰值的比值(E/A)，改善左心室舒张功能。刘振兴等[18]对应用艾司洛尔的感染性休克病人的研究显示，艾司洛尔组病人心率降低，左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期直径(LVEDD)、E/A值均升高，而且急性肾损伤(AKI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)发生率降低。

2 艾司洛尔对心律失常的影响

心律失常发生的原因很多，在脓毒症时，交感神经系统兴奋，血浆儿茶酚胺水平升高，刺激心肌组织；严重感染时致病原释放的毒素可导致急性中毒性心肌病变，使心肌细胞兴奋性改变；感染和应激刺激氧自由基释放，导致心肌细胞中膜结构的氧化、功能改变、动作电位的异常；应激状态下机体分泌的p-内啡肽增加，使组织神经系统的调节发生异常；此外，脓毒症治疗过程中可能出现的电解质、酸碱平衡紊乱和某些血管活性物质(如多巴胺)的使用均是心律失常发生的常见原因[19-20]。心律失常绝大多数为快速性心律失常，其主要危害是引起血流动力学功能障碍，甚至引起心源性猝死等严重后果。

β受体阻滞剂属于Ⅱ类抗心律失常药物，可减少Ca2+、Na+的内流以及K+的外流，稳定心脏电生理功能，而且其在心房肌、心室肌、心脏特殊传导系统中均有作用，对窦性、房性或室性心律失常都能起到很好的治疗效果，涵盖了其他三类抗心律失常药物的作用[21-22]。同时，β受体阻滞剂可阻断中枢系统β受体，降低交感神经张力，减少儿茶酚胺释放，增加迷走神经兴奋性，从而在中枢性抗心律失常方面发挥独特作用。此外，在交感神经过度激活、自主神经功能失调的情况下容易发生交感风暴，2006年ACC/AHA/ESC指南将交感风暴定义为24 h内反复发作快速室性心动过速和心室颤动2次及以上，并提出静脉应用β受体阻滞剂是治疗交感风暴的唯一有效方法[23]。LEE等[24]发现，应用艾司洛尔可提高难治性心室颤动病人的持续自主循环恢复率和ICU存活率。胡秋玲等[25]对48例病人的研究表明，艾司洛尔治疗交感风暴是安全有效的。

3 艾司洛尔对炎症反应的影响

根据脓毒症的定义可知，失控的炎症反应是脓毒症的标志。脓毒症时肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(ILs)、凋亡因子(caspase)、白三烯(LT)、活性氧(ROS)和一氧化氮(NO)等细胞因子大量释放，引发一系列炎症反应，对细胞及组织有广泛的损害作用，并可进一步导致多器官功能障碍综合征(MODS)。另外，脓毒症时促炎反应与抗炎反应同时存在[26]，并与免疫系统相互作用[27]，使机体内的反应更为复杂，过度的促炎反应或抗炎反应持续存在会导致免疫细胞发生凋亡，淋巴细胞和巨噬细胞功能障碍，从而发生“免疫麻痹”[28]。“免疫麻痹”的特点是细菌清除能力降低、抗原呈递能力下降和抗炎因子产生与释放能力下降[29]。这种免疫抑制状态可以直接影响效应细胞的寿命、生成和功能，进而影响机体稳态，使机体抗感染能力下降，增加脓毒症病人的病死率[30]。

β受体已被许多研究证明表达于人外周血单个核细胞[31-32]，而外周血单个核细胞上存在Toll样受体4(TLR4)炎症通路[33-34]。李杜鹏[35]对脓毒症大鼠进行研究的结果表明，艾司洛尔可通过阻滞单个核细胞TLR4及其下游炎症因子核因子κB(NF-κB)、TNF-α的产生，发挥对肺脏和肠道的保护作用。SUZUKI等[36]研究表明，艾司洛尔可显著降低脓毒症大鼠TNF-α水平。LU等[37]在腹腔感染的脓毒症大鼠实验中发现，艾司洛尔可减少血清IL-6、TNF-α以及晚期炎症递质高迁移率族蛋白B1(HMGB-1)的表达，使抗炎递质IL-10表达升高。WEI等[38]给予脓毒症小鼠小剂量艾司洛尔，结果显示，艾司洛尔可改善心功能及血管活性，同时可降低血浆IL-6水平。黄道超等[39]的临床研究表明，脓毒症病人使用艾司洛尔后cTNI、B型钠尿肽(BNP)、TNF-α及IL-1β表达均降低。李宛霞等[40]研究表明，艾司洛尔减轻脓毒症大鼠心肌损伤可能与抑制心肌NF-κB p65的表达、降低促炎递质的产生有关。因此，β受体阻滞剂能够抑制多种促炎因子的合成，具有广泛的生物学效应，阻断多种炎症通路及凋亡信号的表达，发挥器官保护作用。

4 艾司洛尔对微循环的影响

MORELLI等[41]发现，艾司洛尔能够控制脓毒性休克病人的非代偿性心动过速，但不增加乳酸(Lac)和混合性静脉血氧饱和度，可使小血管微循环血流量增加，对组织灌注无不良影响。DU等[42]在早期接受艾司洛尔治疗的脓毒症病人中观察到，尽管艾司洛尔降低了心输出量，但组织灌注并没有降低，Lac和静脉动脉二氧化碳分压差(Pcv-aCO2)在治疗后进一步降低。HOSOKAWA等[43]研究表明，脓毒症病人应用艾司洛尔治疗后Pcv-aCO2下降，可能与艾司洛尔增加微循环灌注有关。由此可见，艾司洛尔可改善脓毒症病人组织微循环。

5 艾司洛尔对预后的影响

MORELLI等[10]在一项大规模的临床随机对照研究中观察到，艾司洛尔治疗脓毒症休克病人的28 d病死率为49.4%，而常规治疗组为80.5%，表明艾司洛尔可以显著降低脓毒症休克病人的病死率。LIU等[44]研究表明，艾司洛尔通过控制心率降低脓毒症休克病人28 d病死率(25.0%(6/24) vs 62.5%(15/24))，缩短ICU住院天数(13.75±8.68) vs (21.70±6.06)。ABOAB等[45]研究发现，艾司洛尔不仅可降低脂多糖(LPS)所致脓毒症猪的病死率，还可改善其肺血流动力学相关参数及组织氧合指数。还有许多临床研究结果显示，β受体阻滞剂可降低脓毒症病人的病死率，改善其预后[46-48]。

综上所述，艾司洛尔对脓毒症有一定的治疗效果，可以改善机体多个系统和器官的功能，并可降低病死率，改善预后。因此，合理应用艾司洛尔可能成为临床治疗脓毒症的有效手段。