癫痫放电引起的HRF函数变化的仿真研究

薛开庆，张 涛

(1.西华大学计算机与软件工程学院，四川成都 610039；2.西华大学心理健康服务与研究中心，四川成都 610039)

1 引言

血氧动力学响应函数(hemodynamic response function，HRF)是一个单位强度瞬时刺激所引起的事件相关(event-related)的血氧水平依赖(blood oxygen level dependent，BOLD)的动态响应过程[1]。已有研究表明HRF函数的形态在不同被试、不同脑区都存在差异，甚至同一个被试的同一脑区在不同时刻的HRF函数也可能存在一定差异[2]。然而，在先前研究中大都预设了一个固定HRF函数，这个函数要么由Gamma变量函数生成、要么由Glover函数生成，或直接使用工具软件SPM(Statistical Parametric Mapping)的标准HRF函数[3]。

近年来，脑电(electroencephalogram，EEG)和功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)的同步采集技术为评估发作间期癫痫放电引起相关脑功能的变化开启了机会的大门。在癫痫病人中，显示fMRI信号改变的脑区可能被推测为潜在致痫区，这些脑区可能受到发作间期癫痫放电的影响[4]。由于EEG具有高时间分辨率而fMRI具有高空间分辨率，那么同步EEG-fMRI融合技术则取长补短，已经被用来研究癫痫病人发作间期放电相关的血氧动力学响应过程。2009年，Tyvaert等人采用傅立叶集来讨论丘脑和皮层之间的相互影响在癫痫放电的产生和传播过程中所起的作用[5]。研究表明一些疾病，如癫痫、大脑半球肿瘤、水肿和脑血管意外等都可能改变HRF函数的形状[6]。

儿童良性癫痫是一种儿童特发性局灶性癫痫综合征，大约占所有儿童癫痫的17%。儿童良性癫痫发作通常在1至10岁之间。传统上认为儿童良性患儿预后良好，成年前癫痫发作缓解，故被认为是一种“良性”癫痫病。然而，近年来随着对儿童良性癫痫的神经心理生理学的深入研究，发现部分儿童良性癫痫患者存在认知功能障碍，他们的记忆、注意、语言和执行力受到某种程度的损伤[7，8]。研究也证明患儿表现出抑郁和焦虑的可能性增加，因而良性癫痫患儿应该尽早接受正规的检查和治疗干预[9]。之所以出现这些情况，因为这一阶段正处于大脑发育的关键和脆弱时期，异常的癫痫放电可能影响了大脑的发育。本研究了主要关注儿童良性癫痫患者放电引起的HRF函数的变化情况。

2 材料与方法

2.1 被试

本研究中的被试招募的标准如下：1)根据国际抗癫痫联盟(ILAE)2001年标准对患者进行诊断，被首次诊断为儿童良性癫痫，之前从未服用过抗癫痫药物；2)患者没有其他伴随性的神经生理疾病；3)在常规磁共振检查中未发现患者的脑结构存在明显异常；4)对患者进行24小时视频EEG记录，并且至少记录了一个在中央颞叶区的棘波放电；5)患者智商IQ>70，并接受正常的学校教育。患者排除情况如下：1)T1或T2加权磁共振图像上有局灶性脑损伤；2)在磁共振扫描程中入睡；3)扫描时头部运动超出限制(平移>3mm或旋转度>3O)；4)扫描前服用了药物，5)IQ <70。经过上述处理过程，最终6名儿童良性癫痫患者被纳入本研究，其中男性与女性各3例，年龄[平均值±标准偏差]：100.2±10.9月，均为右利手。所有孩子的父母或监护人均书面知情同意参加本研究。患者临床资料如表1所示。

表1 患者的临床资料

2.2 fMRI数据的获取

本研究使用德国西门子3.0T磁共振扫描仪采用快照(snapshot)梯度回波平面成像(echo-planar imaging，EPI)采集了6名儿童良性癫痫患者的fMRI数据。具体参数如下：30层，TR=2000ms，TE=30 ms，偏转角=90°，视野=24cm×24 cm，矩阵=64×64，体素大小=3.75×3.75×5mm3。对每个被试，fMRI数据采集7分钟，总共记录了205个图像(Volume)。在数据扫描期间，要求被试闭眼身心尽量放松，不要刻意去想具体某一件事情，但同时避免入睡。每个患者均进行了3次扫描。进一步使用梯度回波序列采集了每个患者3D-T1加权像，生成176层轴位(层厚：1mm，没有间隔)，TR=1900ms，TE=2.52 ms，视野=24cm×24cm，偏转角=12°，体素大小=0.98mm×0.98mm×1mm。

2.3 EEG数据的获取

EEG数据需要与fMRI数据同步采集。具体做法是首先把18道与MRI兼容的Ag/AgCl电极放置在每个被试的头皮，然后让被试平躺在磁共振设备中，同步采集EEG和fMRI数据。电极采集的EEG信号非常微弱，必须通过放大器进行信号放大，通过光纤连接到房间外的记录监视器。采样频率被设定为4kHz，EEG的动态范围保持在±65.5毫伏，以防止MRI伪影。由于强磁场的影响，EEG数据中存在较强的磁共振伪影，本研究使用离线BE-MRI工具软件(Galileo New Technolog)[10]来消除这些伪影，然后邀请了一位神经病学专家直接观测伪影校正后的EEG记录，并为每一个儿童良性癫痫患者标记放电的时刻、位置、幅度和数目等信息。

2.4 fMRI数据预处理

所有fMRI数据的预处理都是利用工具软件SPM2(http:∥www.fil.ion ucl.ac.uk/SPM)进行。为了确保磁化平衡，每次采集的前5个Volume被丢弃。然后在剩余的200个Volumes中进行分层时间校正、3D头动检测和校正、空间标准化到MNI EPI模板以及使用统一Gaussian核(8毫米的半高宽)进行空间平滑[11]。如果一个被试头动的水平位移大于3mm或在每个轴的角转动大于3°，这个被试的数据将被排除，不再继续分析处理。然后利用线性回归模型进一步降低头动、脑脊液，白质和全局信号(平均全脑信号)的影响[12]。最后使用时间带通滤波(0.01～0.08Hz)对每个像素进行处理，以便降低低频漂移和高频噪音的影响[13]。

2.5 数据处理

癫痫患者EEG-fMRI同步采集的数据分析通常使用一般线性模型(General Linear Model，GLM)，该模型的设计矩阵中需要血氧动力学响应的先验知识，然后通过参数估计去解释测量数据[14]。设计矩阵中通常引入现有相关实验中所有的实验控制的因素和潜在的混淆因子。在本研究中使用SPM2软件包和Matlab2015软件，设计矩阵是由以下两组回归因子组成[11]：

傅立叶集(Fourier set)：通过卷积一个时间序列的IED时间标记，带8个Sin和Cosin函数的回归参数，然后通过汉明(Hanning)窗进行调制，时间窗口为32秒。然后对这个时间窗口上面的事件起始点，把发作放电作为时间序列进行卷积。该模型假设可以为一个线性低通系统的输出，作为输入一个脉冲时的血氧动力学响应进行建模。

混淆集：头动的影响通过6个头运动参数(3个方向的平移和旋转参数)进行建模。

整个设计矩阵，如图1所示，实线框所圈为傅里叶集，包括8个Sin和Cosin函数构成的回归参数，而虚线框所圈为混淆集，表示6个头动参数。

图1 设计矩阵

2.6 常用的3个HRF函数及其仿真

HRF函数是一个非线性函数，在响应出现后大约5秒达到峰值，然后逐渐衰减，最后恢复到一个稳定的状态。这个HRF卷积设定的痫性放电时间冲击函数形成仿真的BOLD信号变化。为了与原有的3个HRF函数理论模型进行比较，把3个模型进行仿真。

1)Gamma HRF函数，由式(1)定义

(1)

这里b=8.6，c=0.547，t是时间，单位为秒，峰值延迟是4.7秒，半高宽(full width at half maximum，FWHM)约是3.8秒。仿真结果如图2(a)所示。

2)Glover HRF函数，由式(2)定义

(2)

这里a1=6，a2=12，b1=b2=0.9，c=0.35，d1=5.4，d2=10.8。d1和d2分别表示第1个峰值(正向)延时5.4秒，第2个峰值(负向)延时10.8秒。仿真结果如图2(b)所示。

3)SPM标准HRF函数，由式(3)定义

(3)

这里l1=l2=1，h1=6，h2=16，c=1/6，gamma(h)是标准的gamma变量，第1个峰值(正向)延时5.0秒，其FWHM是5.3秒；第2个峰值(负向)延时15.8秒，其FWHM是5.3秒9.2秒。仿真结果如图2(c)所示。

图2 3种HRF函数的仿真

2.7 响应曲线的分类和比较

利用SPM2工具，获得覆盖在玻璃脑上的癫痫放电的激活簇，首先找出每个被试在激活簇上的最大值点，用箭头标记，如图3所。

图3 覆盖在玻璃脑上的全脑最大激活簇

然后为这些最大值集簇点绘制血氧动力学响应的拟合曲线。在本研究中，根据观察血氧动力学响应的拟合曲线是否与标准的HRF函数的形态类似分成两类：响应曲线形态与标准HRF函数基本一致的曲线，如图4(a)所示，及不一致的曲线，如图4(b)所示。类似于图4(a)所示的响应曲线被保留，类似于图4(b)所示的响应曲线被排除在外。

图4 HRF函数的选择

然后根据所有保留的这些曲线，确定每个曲线的第0秒后的第一个正峰和第一个负峰的延时和幅度。然后分别统计这些延迟和幅度的平均值和标准差，最后与Gamma生成的HRF函数、Glover生成的HRF函数及SPM中标准HRF函数进行比较。

3 结果

通过上述处理过程，6个被试的18条同步EEG-fMRI数据被采集，然后生成18条血氧动力学响应曲线，通过与标准HRF函数比较发现其中11条的形态与标准HRF函数相似，得以保留，其余不一致的曲线就被抛弃不参与后续处理。如图5所示。

图5 对每个被试每个Session所做的响应曲线

然后，把Gamma的HRF函数、Glover的HRF函数和SPM标准HRF函数与当前研究的HRF函数的结果进行了比较，如表2所示。

表2 不同血氧动力响应的比较(单位：秒)

最后，把11条保留下来的响应曲线进行简单的算术平均，得出在本研究工作中关于良性儿童癫痫患者的一个平均HRF响应曲线，如图6所示。

图6 儿童良性癫痫的HRF函数曲线

4 讨论和结论

分析前面的结果，可以发现三个基本理论模型的HRF函数(Gamma的HRF函数、Glover的HRF 函数和SPM标准HRF函数)的仿真结果彼此都是存在差异。本研究中儿童良性癫痫患者的响应曲线与它们也不相同，这个事实意味着，HRF函数在不同研究中不能获得完全的一致，今后的相关研究要获得更加准确的结果，必须进一步获取被试个性化的HRF函数，但是，如何为每一个患者估计一个可靠HRF的函数仍然是一个悬而未决的问题，值得进一步研究。另外，在本文中，只有6名受试者，样本数偏少，今后随着更多的被试参与相关的研究中来，将会得到会更稳定和有价值的结果。