肿瘤治疗电场的研究进展

丁婉婷，张远艳，来永巍

(吉林医药学院：a.2017级医学影像学本科班，b.药理教研室,吉林 吉林 132013)

肿瘤治疗电场(tumor treating fields,TTF)是通过抑制肿瘤细胞增殖来达到治疗肿瘤的目的。TTF单独使用就可以对肿瘤治疗起到一定疗效，而它更多应用于联合药物进行肿瘤后期治疗，能达到控制肿瘤复发率、降低不良反应的强大作用。TTF虽对肿瘤细胞的增殖具有较强的抑制作用，但它目前还是主要用于胶质母细胞瘤(GBM)的治疗。

1 TTF简介

TTF为中频(100～300 kHz)低强度(1～2 V/cm)的交流电场[1]。早在2001年，以色列理工学院著名教授Patti首次研发出用低强度电场治疗脑瘤的新疗法[2]。TTF是一种基于生物电无创的肿瘤诊治方法，应用一定频率和强度的交替电场来选择性地紊乱肿瘤细胞的有丝分裂。电场治疗方法能靶向作用于对肿瘤细胞周期至关重要的蛋白质，致使有丝分裂阻滞，进而导致肿瘤细胞繁殖受到阻止，控制和改善病情。由于电场不存在半衰期，因此电场在诊疗过程中不断递送，持续地作用于肿瘤组织，因此达到治疗肿瘤的目的。

2 TTF治疗肿瘤的作用机制

2.1 抑制肿瘤细胞增殖

近年来发现在特定某一频率的交流电场对某一肿瘤细胞繁殖有扼制作用。TTF是利用了肿瘤细胞的快速增殖的特性，通过特定的低强度(1～2 V/cm)、中频(100～300 kHz)、可变换的电场，持续发出非侵袭性的电场作用于肿瘤区域(比如脑部)，从而影响微管蛋白等众多极性分子的排列，阻断肿瘤细胞的分裂。Kirson等[3]的实验证实，其机制共分为两点:①妨碍有丝分裂纺锤体的形成；②直接作用于有丝分裂后期。同时TTF对处于安静状态的细胞和有丝分裂的细胞具有不同作用方式。安静的细胞在TTF作用下，由于TTF形成均匀交变电场对其影响仅为极性分子和偶极子振荡，因此不会影响到静止时期的细胞[4]。

2.2 抑制肿瘤细胞转移

Kirson等[5]用TTF治疗黑色素瘤小鼠与VX-2型鳞癌兔时，实验结果表明，肺的转移瘤数量大幅度减少，限制了肿瘤细胞的扩散，同时动物的生存期变长。其机制可能为TTF对转移瘤的增殖产生抑制作用，此外TTF对原发病灶的限制也对抑制肿瘤细胞转移作用有积极影响。

2.3 增加肿瘤对化疗药物敏感性

研究者采用TTF联合紫杉醇等药物的方法，对非小细胞肺癌的细胞株进行实验时，检测发现肿瘤细胞对化疗药物的敏锐性增加。其机制可能为：①TTF联合化疗药物的协同作用加强其对肿瘤的破坏能力；②化疗药物联合TTF可在无不良反应的基础上，进一步对肿瘤产生杀伤和阻抑作用[6]。

3 TTF用于GBM治疗的临床试验

2003年初次使用TTF对GBM患者进行人体实验，67.5%的患者在开始治疗1年后达到比较满意的效果[7]。2004年进行第二次实验[8]，选取20位GBM患者(50%为复发性GBM，50%为新诊断GBM)给予多疗程TTF治疗，20%的患者7年后仍然存活，同时病情控制良好，肿瘤无新的进展。尽管实验对象数目较小，但对于肿瘤患者意义重大。值得注意的是所有接受电场治疗的患者仅出现治疗部位皮疹，与化疗的不良反应相比，副作用显著降低。在实验性治疗GBM临床实验研究顺利的基础上，2006年由Stupp等[9]开展了一项前瞻性、随机性、国际性的针对复发性GBM的国际三期临床实验，此实验对比了电场治疗和全身治疗(化疗与化疗药物联合治疗)复发性GBM的疗效。在237位GBM病患中，117名被随机分配到电场治疗组，其余分配到标准化疗组。实验结果显示，TTF组与标准化疗组的中位生存期分别为6.6个月和6.0个月。从实验结果中可以得出单独使用TTF与化疗的生存期限并没有减少或略有增加，说明TTF与化疗药物在GBM患者延长生存周期并没有显著的差异。

4 TTF与药物的联合应用

4.1 TTF联合替莫咗胺治疗GBM

替莫咗胺(TMZ)是一类咪唑并四嗪类的烷化剂，主要用于治疗恶性肿瘤和术后病情的控制。在正常人体pH范围内，可被快速转变为活性产物MTIC。迄今为止，TMZ是用于GBM患者保守治疗的常规药物。放疗和应用TMZ化疗为主的联合诊疗，虽然提高了神经胶质瘤患者存活率，但是极低，而且不能避免GBM的复发，并且没有减少不良反应的发生[10-11]。

在TTF联合TMZ治疗GBM的临床三期实验中，Stupp等[12]发表了一篇关于TTF与TMZ对比单用TMZ医治新诊断GBM的实验结果分析。2009年到2014年这项国际临床实验入组695名GBM患者，一起实行放化疗后，按2∶1的比例随意分配成TTF联合TMZ和单用TMZ两组。结果显示患者的无进展生存期和总生存都能有明显提高，无进展生存期从4.0个月提高到7.1个月;中位数总生存从16.0个月提高到20.9个月。显示TTF联合TMZ治疗对于GMB患者的疗效更加显著，而且降低了TMZ的不良反应。因而在2015年FDA赞成TTF联合TMZ可被用于治疗新诊断的GBM患者。比起TTF单独治疗，TTF联合药物治疗的方法更具有普遍意义，这也成功促使这种治疗手段向新诊断的GBM拓展。

4.2 TTF联合培美曲塞治疗非小细胞肺癌

肺癌是世界上最常见的和对人类生命极具威胁的恶性肿瘤之一[13]。鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌均属于非小细胞型肺癌(NSCLC)。NSCLC约占所有肺癌病例的85%[14]，约75%的NSCLC患者被诊断出时便已经是病理进程的中后期，5年以上患者生存率很低[15]。治疗NSCLC的普遍方式为早期手术治疗，结合术后放疗和化疗，存在禁忌证和不良反应。NSCLC患者术后大部分降低了对化疗的敏感度，而放疗对患者副作用大，患者普遍疼痛难忍，因此单独使用放化疗的技术方案无良好效果。而TTF治疗对NSCLC有一定的抑制作用，同时联合化疗药物有一定的增敏效果。Giladi等[16]通过联合培美曲塞、顺铂、紫杉醇治疗NSCLC的研究结果显示，TTF联合药物与药物单独作用NSCLC相比，增加了肿瘤对药物的敏感性，使效能扩大，有效抑制肿瘤再生长，抑制肿瘤细胞扩散。在TTF联合培美曲塞治疗的一期和二期临床实验中[17]，联合TTF治疗的患者比单独使用培美曲塞的患者无进展生存时间增加一倍，一年生存率和中位生存期也均有提高和延长，不良反应仅为治疗部位轻度皮肤刺激。这项实验证明了TTF联合放疗药物治疗的优越性，解决了治疗高发病率NSCLC带来的副作用问题，为患者带来了福音。

5 现状评述

TTF一开始应用于医治局部肿瘤的原发病灶复发和远处转移，如黑色素瘤、乳腺瘤肺癌等[18]。国外的TTF与GBM临床实验取得了良好的预后，因而先后于2011年和2015年获FDA同意用于治疗复发和新诊断的GBM成人患者。此外依据EF-14临床试验数据统计的分析，FDA于2015年10月同意TTF结合TMZ用于医治新诊断的GBM。

2019年，第三届中国脑胶质瘤学术大会暨中国医师协会脑胶质瘤专业委员会第三届年会上正式公布了卫健委首部《脑胶质瘤诊疗规范(2018年)》，TTF作为一种继手术、放疗和药物治疗之后全新的治疗计划被接受为标准。而且使用TTF治疗复发或耐药肿瘤也被美国国立综合癌症网络指南所推荐[19]。

同时也应该认识到，TTF作为一种全新的治疗手段，还有很多未知的问题待解决。未来应更加深入探索，大力度解决治疗方法的弊端，使治疗方法更加完善。

综上所述,TTF被视作为一种全新的肿瘤治疗方法，比普通的手术、放化疗的效果更好，且毒副作用并没有增加。TTF在联合化疗药物时，提高了药物的敏感性，有效延长了患者的无进展生存期。虽然TTF作为综合治疗胶质瘤的一种手段，受到了越来越多的关注，但目前只应用到了GBM这一颅内常见的恶性肿瘤中。因此，TTF无论是单独治疗肿瘤或联合药物治疗，或者与中医药合用方面进一步探索，都会有无限的发展空间，并产生巨大的社会效益，同时也为更多恶性肿瘤的治疗提供了一种新的可能。