基于血栓弹力图评价大脑中动脉狭窄致缺血性脑卒中复发患者的抗栓效果

杨华，武宁，贾帅，庞萌，陈菲，王炎强

颅内动脉粥样硬化性狭窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）是引起缺血性脑卒中的重要病因及危险因素［1-2］。大脑中动脉狭窄所致的缺血性脑卒中易出现言语、肢体功能障碍，是导致患者残疾、死亡的重要原因，尤其是首发卒中及复发性卒中患者，可影响其回归社会。抗血小板聚集是治疗动脉粥样硬化所致脑梗死的关键措施，但在临床实践中发现，并非所有脑梗死患者会从抗血小板治疗中获益，部分患者还存在药物低反应性，这也是导致其卒中复发的主要原因之一［3-4］。血栓弹力图（thromboela-stogram，TEG）是评价抗血小板药物抵抗情况的重要方法［3-6］。本研究基于TEG评价大脑中动脉狭窄致缺血性脑卒中复发患者的抗栓效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2015年3月至2019年10月在徐州医科大学第二附属医院神经内科就诊的大脑中动脉狭窄致缺血性脑卒中患者163例，均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［7］中的缺血性脑卒中诊断标准，并经颅脑磁共振成像、磁共振血管造影及CT血管造影确诊，且大脑中动脉狭窄率≥50%定义为大脑中动脉狭窄［8-9］。所有患者中男103例，女60例；有糖尿病史42例；有高血压史86例；有吸烟史49例；左侧大脑中动脉狭窄88例，右侧大脑中动脉狭窄75例；卒中未复发65例，卒中复发98例；单用阿司匹林治疗75例，阿司匹林联合氯吡格雷治疗88例。本研究通过徐州医科大学第二附属医院生物医学伦理委员会审核批准（伦理审批编号：［2015］021601），所有患者对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）首发缺血性脑卒中患者，病程＜3 d；（2）年龄≥18岁。排除标准：（1）既往有脑梗死、短暂性脑缺血发作、脑出血、创伤出血、蛛网膜下腔出血史者；（2）由颅内外大动脉或心脏大动脉硬化引起的缺血性脑卒中者；（3）心源性脑梗死者［8］；（4）近1周内应用非甾体抗炎药（除阿司匹林）、抗凝药等影响血小板聚集的药物者；（5）合并动脉夹层、烟雾综合征、烟雾病、风湿性疾病、肿瘤、血液系统疾病者；（6）双侧前和/或后循环梗死者。

1.3 观察指标 收集所有患者的一般资料，包括性别、既往史（糖尿病史、高血压史）、吸烟史及大脑中动脉狭窄侧别。TEG指标包括凝血反应时间（R值）（参考范围5～10 min）、血凝块形成时间（K值）（参考范围1～3 min）、α角（参考范围53°～72°）、最大振幅（MA）（参考范围50～70 mm）、最终纤溶百分比预测值（EPL）（参考范围0～15%）、30 min纤维蛋白溶解率（LY30）（参考范围0～80%）及花生四烯酸（arachidonic acid，AA）途径诱导的血小板抑制率。所有患者于抗血小板治疗后2周，应用血小板功能检测试剂盒检测血小板功能，以AA途径诱导的血小板抑制率＜50%定义为阿司匹林抵抗，以腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）途径诱导的血小板抑制率＜30%定义为氯吡格雷抵抗，以阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗同时存在定义为完全抵抗。

1.4 统计学方法 应用SPSS 17.0统计学软件进行数据处理。计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单用阿司匹林治疗的卒中复发与卒中未复发患者一般资料、TGE指标及阿司匹林抵抗发生率比较 单用阿司匹林治疗的患者中，卒中复发40例，卒中未复发35例。单用阿司匹林治疗的卒中复发与卒中未复发患者性别、糖尿病史、高血压史、吸烟史及大脑中动脉狭窄侧别比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。单用阿司匹林治疗的卒中复发与卒中未复发患者R值、K值、α角、EPL、LY30、AA途径诱导的血小板抑制率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；单用阿司匹林治疗的卒中复发患者MA低于单用阿司匹林治疗的卒中未复发患者，阿司匹林抵抗发生率高于单用阿司匹林治疗的卒中未复发患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 单用阿司匹林治疗的卒中复发与卒中未复发患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information in patients with recurrent and non-recurrent stroke treated with aspirin alone

表2 单用阿司匹林治疗的卒中复发与卒中未复发患者TGE指标及阿司匹林抵抗发生率比较Table 2 Comparison of TGE indexes and incidence of aspirin resistance in patients with recurrent and non-recurrent stroke treated with aspirin alone

2.2 阿司匹林联合氯吡格雷治疗的卒中复发与卒中未复发患者一般资料、TGE指标及抗血小板药物抵抗发生率比较 阿司匹林联合氯吡格雷治疗的患者中，卒中复发58例，卒中未复发30例。阿司匹林联合氯吡格雷治疗的卒中复发与卒中未复发患者性别、糖尿病史、高血压史、吸烟史及大脑中动脉狭窄侧别比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。阿司匹林联合氯吡格雷治疗的卒中复发与卒中未复发患者K值、α角、MA、EPL、LY30、AA途径诱导的血小板抑制率及阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗、完全抵抗发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；阿司匹林联合氯吡格雷治疗的卒中复发患者R值短于阿司匹林联合氯吡格雷治疗的卒中未复发患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表3 阿司匹林联合氯吡格雷治疗的卒中复发与卒中未复发患者一般资料比较Table 3 Comparison of general information in patients with recurrent and non-recurrent stroke treated with aspirin combined with clopidogrel

表4 阿司匹林联合氯吡格雷治疗的卒中复发与卒中未复发患者TGE指标及抗血小板药物抵抗发生率比较Table 4 Comparison of TGE indexes and incidence of antiplatelet drug resistance in patients with recurrent and non-recurrent stroke treated with aspirin combined with clopidogrel

3 讨论

既往研究证实，颅内动脉粥样硬化性狭窄是导致卒中及卒中复发的重要原因及危险因素［1，9］。目前研究表明，采用强化他汀类药物、双联抗血小板治疗、清除自由基、改善侧支循环、危险因素分层管理等多靶点多环节治疗脑卒中可有效改善其预后，但仍有部分患者卒中复发风险较高［10-12］。此外，神经介入治疗也是缺血性脑卒中患者治疗的选择，但其存在并发症多、手术时间不确定、缺乏高质量循证医学证据支持等情况，目前在临床应用尚受限［13-15］。

双联抗血小板治疗是动脉硬化性脑梗死的主要干预策略，其中阿司匹林和氯吡格雷是其代表性药物。既往研究表明，接受规范、合理的双联抗血小板治疗后，部分脑卒中患者1～3年卒中复发率仍高达11%～23%［12］。脑卒中复发可增加致残、死亡风险及医疗、经济、心理负担，进而降低患者生活质量。因此，采取科学的措施监测脑卒中复发具有重要的临床意义。

TEG可动态评估血小板功能、凝血纤溶情况及抗血小板治疗效果，有利于临床及时纠正抗血小板药物抵抗情况，指导个体化治疗，以减少卒中复发，改善患者预后［3-6］。TEG中的R值主要反映凝血因子功能，该值延长提示凝血因子不足；K值和α角可反映血凝块聚合的速度及纤维蛋白原功能；MA表示血凝块的强度，主要反映血小板功能；EPL、LY30均表示血凝块的稳定性，可反映纤溶功能［16］。本研究结果显示，单用阿司匹林治疗的卒中复发与卒中未复发患者R值、K值、α角、EPL、LY30、AA途径诱导的血小板抑制率比较无统计学差异，但单用阿司匹林治疗的卒中复发患者MA低于单用阿司匹林治疗的卒中未复发患者，阿司匹林抵抗发生率高于单用阿司匹林治疗的卒中未复发患者，提示单用阿司匹林治疗的大脑中动脉狭窄致缺血性脑卒中复发患者存在阿司匹林抵抗及血小板功能低下情况。本研究结果还显示，阿司匹林联合氯吡格雷治疗的卒中复发与卒中未复发患者K值、α角、MA、EPL、LY30、AA途径诱导的血小板抑制率及阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗、完全抵抗发生率比较无统计学差异，但阿司匹林联合氯吡格雷治疗的卒中复发患者R值短于阿司匹林联合氯吡格雷治疗的卒中未复发患者，提示采用阿司匹林联合氯吡格雷治疗的大脑中动脉狭窄致缺血性脑卒中复发患者R值缩短，血液呈高凝状态。

综上所述，基于TEG发现，单用阿司匹林治疗的大脑中动脉狭窄致缺血性脑卒中复发患者存在阿司匹林抵抗及血小板功能低下情况，而采用阿司匹林联合氯吡格雷治疗的大脑中动脉狭窄致缺血性脑卒中复发患者R值缩短，血液呈高凝状态。但本研究为单中心、小样本量研究，所得结论仍有待高质量研究进一步证实。

作者贡献：杨华、王炎强进行文章的构思与设计；杨华、陈菲进行研究的实施与可行性分析；杨华、武宁、陈菲、王炎强进行数据收集、整理、分析；杨华、贾帅、庞萌进行结果分析与解释；杨华负责撰写、修订论文；王炎强负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。