肺原发性涎腺型肿瘤临床病理特征

郑海红，周梦雅，翁寿向，甘梅富

（浙江省台州医院，浙江 临海 317000）

肺原发性涎腺型肿瘤占肺部肿瘤1%以下[1]，由于临床发病率低，缺乏系统性报道，对其认识不足，临床容易误诊。本研究总结了20例肺原发性涎腺型肿瘤的临床病理资料，旨在提高临床对此病的认识，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2004年1月-2019年9月本院确诊的肺原发性涎腺型肿瘤20例，男9例，女11例，年龄22-80岁，中位年龄51岁。20例肺原发性涎腺型肿瘤中粘液表皮样癌11例，腺样囊性癌8例，多形性腺瘤1例。粘液表皮样癌（MEC）11例中男5例，女6例，年龄22-80岁，中位年龄51岁，肿瘤最长径 1.0～9.5cm，平均（3.1±2.5）cm，随访时间2个月-14年，其中3例因发现较晚，失去手术机会，予化疗（顺铂+吉西他滨），生存期5-21个月，其中1例并发骨转移；其余均予手术治疗，预后较好。腺样囊腺癌（ACC）8例中男3例，女5例，年龄34-74岁，中位年龄54.5岁，肿瘤最长径0.7～3.7cm，平均（2.2±0.9）cm，随访时间 2 个月-10 年 7个月，均存活。多形性腺瘤（PA）1例为男性，32岁，肿瘤最长径2.5cm，术后随访12年6个月无瘤生存。详见表1。

表1 肺原发性涎腺型肿瘤的临床资料及病理诊断

1.2 方法 （1）免疫组化。20例均经3.7%中性甲醛固定，常规石蜡脱水、包埋、切片、HE染色，光镜观 察 。 所 用 抗 体 CK、CK7、P63、S-100、CD117、TTF1、NapsinA均购自福州迈新生物技术开发有限公司。步骤：羊抗鼠/兔PowerVision二步法，室温孵育20分钟，PBS缓冲液冲洗3分钟共3次，加入适量DAB显色液，室温5分钟，流水冲洗，苏木素复染1分钟，蓝化1分钟，然后梯度酒精脱水、透明、封片、阅片。（2）基因检测。采用北京雅康博生物科技有限公司生产的人EGFR基因18-21外显子突变检测试剂盒（荧光PCR法）（国械注准20163401512）。通过特异性的扩增阻滞突变检测体系（Amplification Refractory Mutation System，ARMS）引物识别突变及优化的寡核苷酸探针水解释放荧光，确定EGFR基因突变情况。（3）随访。采用电话随访方式，随访截至2019年10月31日。生存期定义为从确诊至死亡日期或随访截止日期。

2 结果

2.1 大体表现 见气管或支气管内见隆起型肿物，表面光整，部分沿支气管壁呈浸润性生长。

2.2 镜下及免疫组化表现 （1）粘液表皮样癌。肿瘤细胞由鳞状细胞、粘液细胞及中间型细胞构成，呈腺样、巢状排列，间质可见粘液形成（图1）；免疫组化表达 CK7（图 2）、P63；特殊染色 PAS呈阳性（图3）；TTF1和napsinA均阴性。（2）腺样囊性癌。肿瘤细胞由导管细胞及肌上皮细胞构成，呈筛状、腺样排列（图 4-5）； 免疫组化表达 CK、S-100、CD117（图 6）、P63；TTF1 和 napsinA 均阴性。 （3）多形性腺瘤。支气管黏膜组织内见肿瘤细胞由上皮及肌上皮构成，呈腺样、片状排列，可见粘液软骨样基质（图 7-8）。

图1 肿瘤细胞呈腺样、巢状排列，可见粘液形成。 （HE×100）

图2 粘液表皮样癌CK7阳性（PowerVision×200）

图3 粘液表皮样癌特染PAS阳性（×200）

图4 肿瘤细胞呈腺样排列，累及肺组织。（HE×100）

图5 肿瘤细胞呈筛状、腺样排列，累及支气管壁软骨组织。 （HE×100）

图6 腺样囊性癌CD117阳性（PowerVision×200）

图7 支气管黏膜组织内见肿瘤细胞（HE×50）

图8 肿瘤细胞由上皮及肌上皮构成，呈腺样、片状排列。 （HE×200）

2.3 基因检测 共检测了8例标本的基因情况（其余病例因病理标本存放时间超过5年，影响检测结果，故未行基因检测），其中ACC 2例，MEC 6例；EGFR 第 18、19、20、21 号外显子均为野生型。

3 讨论

肺原发性涎腺型肿瘤主要组织学类型包括MEC、ACC、上皮-肌上皮癌（EMC）及 PA，通常为低级别肿瘤，5年及10年生存率分别为65%、35%[1]，比肺部常见原发肿瘤如鳞癌、腺癌的恶性程度低，呈惰性生长[2]。

肺原发EMC临床非常罕见[3]，是一种具有双相形态的低度恶性上皮肿瘤，临床上表现通常为惰性，罕见转移病例。通常外科手术治疗可以治愈，部分病例会在几年后复发。MEC是由粘液细胞，鳞状细胞和中间型细胞组成，占所有肺癌比例<1%，男女发病无差异，好发年龄10-80岁，平均发病年龄30-40岁，大约50%肿瘤发生在<30岁的患者中，病因与吸烟无关[4]。本研究共收集11例，男女比例5∶6，年龄22-80岁。临床主要表现为喘息、咳嗽、咯血和阻塞性肺炎，本组主要表现为咳嗽、喘息，部分CT显示起源于支气管内界限清楚、椭圆形肿块的患者临床无明显症状。低级别和高级别MEC均可

图3 粘液表皮样癌特染PAS阳性（×200）累及淋巴结，在高级别病变中更容易累及区域淋巴结及远处转移。本研究中未见淋巴结转移。

MEC通常位于支气管内尤其是主支气管。肿瘤平均长径约3cm，切面灰白或粉红色，有时伴粘液样外观及囊性变，质地较柔软。低级别肿瘤由三种细胞类型组成：粘液柱状上皮，鳞状细胞和中间细胞，含囊性及实性区域。囊性成分由粘液柱状细胞组成，由鳞状细胞和/或中间细胞组成的实性成分通常围绕囊性区域。中间细胞是椭圆形或多边形，具有圆形核，嗜酸性或清晰的细胞质，以及罕见的坏死。通常伴有肉芽肿性反应的钙化和骨化可见于粘液外渗的周围。高级别粘液表皮样癌主要由非典型鳞状细胞和中间细胞组成，多核分裂像和坏死，伴有可变数量的粘蛋白分泌细胞。高级别肿瘤罕见，更具浸润性，诊断应排除腺鳞癌。典型的高级别粘液表皮样癌包括：（1）外生性支气管内生长；（2）表面上皮缺乏原位癌的变化；（3）缺乏单个细胞角化和鳞状细胞形成；（4）有向低级别粘液表皮样癌过渡。免疫组化方面缺乏TTF1和napsinA的表达，可用于MEC与实体型腺癌伴粘液产生之间的鉴别诊断[5]。本组11例TTF1和napsinA均阴性。

低级别MEC具有良好的预后，高级别MEC的表现与其他非小细胞癌相似，预后不良因素包括阳性切除边缘和淋巴结转移。在本研究中，患者总体预后较好，生存期2个月～14年，可能与肿瘤级别较低、无淋巴结转移相关，其中3例无法手术者预后较差，生存期5-21个月。

在基因方面，融合基因CRTC1-MAML2可发生在低级别和高级粘液表皮样癌中，在中低级别肿瘤中更为常见，在原发唾液腺的MEC中也可见。该融合基因具有作为诊断标记的潜力。在本研究中未检测此基因，但检测了EGFR为野生型。

原发肺的ACC较涎腺原发的ACC侵袭性高[6]，与肺原发鳞状细胞癌的情况相反[7]。ACC是由导管细胞和肌上皮细胞组成，具有不同的形态结构，包括管状、筛状和实性。腺样囊性癌占所有肺肿瘤比例<1%，无性别差异，平均年龄为50岁[8]。临床主要表现为气道阻塞症状，如气促、咳嗽、喘息和咯血[9]。本研究中患者临床症状主要表现为气促、咳嗽。影像学显示中央性肿块，可伴支气管内肿物，常累及中央气道，并且具有比MEC更高的FDG摄取量。ACC可以隐匿地和浸润性地扩散，有时扩展到肺实质和纵隔。神经周围侵犯使得完全手术切除困难，局部复发很常见，远端器官的转移不常见。

肉眼观察肿瘤可能显示出轮廓分明，灰白色、均匀的切面，肿瘤界限不清，因此，应对支气管周围软组织进行仔细取材。组织病理学特点：肿瘤细胞小、细胞质少、核分裂像罕见、神经周围侵犯；肿瘤细胞呈筛状，管状和实性巢排列，最具特征的筛状结构显示，在酸性粘多糖丰富的硬化性基底膜样物质中围绕圆柱体排列，当形成具有双层细胞的小管时腔细胞显示出立方形外观并且外周细胞形成肌上皮层。免疫组织化学显示导管和肌上皮表型，包括细胞角蛋白CK、波形蛋白VIM、肌动蛋白Actin、S100和CD117[10]。鉴别诊断包括类癌、基底细胞癌和小细胞癌，所有这些都可以通过免疫组织化学染色进行区分。此外，基底细胞癌具有高增殖率，与ACC不同；具有局灶性筛状结构的多形性腺瘤可能类似于ACC，应注意鉴别，同时要结合临床排除其他器官的转移。

MYB癌基因和NFIB转录因子的融合在头颈部和乳房的ACC中占30%～100%，但在支气管ACC中报道很少[11]。EGFR和RAS突变意义尚未确定，尽管KIT具有免疫反应性，但缺乏KIT突变。虽然头部和颈部腺样囊性癌的全外显子组测序鉴定了 PIK3CA、ATM、CDKN2A、SF3B1、SUFU、TSC1、CYLD、NOTCH1/2、SPEN 和 FGFR2的突变，但对支气管肺ACC没有类似的研究。本组2例ACC均为EGFR 第 18、19、20、21 号外显子野生型。

肺原发ACC具有惰性生物学行为，局部复发（通常是多次）可能在手术切除后10-15年，最终可能发生远处转移。本研究中1例术后10年发生两肺转移，1例术后10年7个月发生肝转移，术后存活，与文献报道相似[4]。

肺原发PA属于涎腺型良性肿瘤，年轻患者常见，本文1例男性年轻患者，因气促入院，CT提示气管肿块。肿瘤由导管上皮细胞、肌上皮细胞及粘液软骨样基质构成。大部分PA为良性肿瘤，恶变者罕见。诊断时应首先除外涎腺原发肿瘤转移至肺。手术切除是最主要的治疗方式，并保证肿瘤切除的完整性和切缘的阴性。

综上，肺原发性涎腺型肿瘤非常少见，组织学表现与涎腺相应肿瘤相似，诊断时应首先排除转移性，结合影像学检查有助于诊断。肺原发性涎腺型肿瘤的总体生存率较高，并且与TNM分期、淋巴结转移情况及手术切缘情况相关。