运动性哮喘的研究进展

2021-12-08杨安怀综述曹金钟审校

海南医学 2021年14期

杨安怀综述曹金钟审校

天津市第三中心医院分院呼吸科，天津 300250

哮喘是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病,具有喘息、气促、胸闷和咳嗽的呼吸道症状，伴有可变性气流受限和气道高反应，呼吸道症状和强度可随时间而变化[1-2]。临床常见分型[1]为：过敏性哮喘、非过敏性哮喘、迟发型哮喘、伴有固定气流受限的哮喘、伴有肥胖的哮喘；尚存在一些特殊情况哮喘，其病理生理机制、预防管理、药物治疗与普通哮喘不尽相同，且目前对其认识存在不足[2]。运动性哮喘也称运动诱发性哮喘，属于特殊情况哮喘范畴，常见于青少年及游泳等耐力相关运动员，其发病机制至今尚不明确，诊断和治疗亦是国际运动医学界所关注的热点问题之一[3-4]。本文主要就运动性哮喘的临床特征及相关诊治进展进行综述，提高对其认识程度及管理水平。

1 运动性哮喘的特征

1.1 运动性哮喘(exercise-induced asthma，EIA)/运动性气道收缩(exercise-induced bronchoconstriction，EIB)运动引起的呼吸道症状是由于运动导致的急性气道狭窄，包括EIA和EIB[5]。EIA是指由运动诱发的哮喘发作，是指在剧烈运动之后，出现咳嗽、气喘、呼吸困难、胸闷等临床症状，并以瞬间的气道阻力增加及气道高反应性为特征表现。EIB被认为是EIA的一种病理状态，一般仅伴随肺功能相关参数下降、气道阻力变高等实验室指标的改变[6]。EIA患者除运动外还伴有诸如感染、吸入变应原等等其他诱发因素，而EIB患者导致喘息发作或肺功能减低的唯一原因就是运动[3]。EIA和EIB这两个词在过去经常互换使用，目前推荐将没有哮喘和过敏症的人群运动后诱发呼吸道症状描述为EIB，而EIA是指支气管哮喘患者运动后出现支气管收缩[5]。但也有国内外学者[2，7]为了区别二者发病机制的不同，主张用EIB代替EIA。

1.2 运动性哮喘的发病机制

1.2.1 经典学说 ①气道重加温学说：该学说与呼吸道热量交换相关。运动过程伴随呼吸通气量显著增加，热能从气道黏膜快速转移至呼吸气流中，造成气道在运动后出现冷却现象，引起支气管血管收缩；运动过程结束后，由于气道内快速复温，可引起气道黏膜充血、血管通透性增加，出现气道水肿、狭窄，引起气流受限和哮喘发作。②渗透压学说：该学说与呼吸道黏膜快速水分丢失相关。运动时通气量显著增加，引起气道黏膜表面液体水分快速蒸发，形成高渗透压状态，进而刺激肥大细胞脱颗粒以及包括嗜酸性粒细胞在内的多种细胞释放炎症介质，引起气道平滑肌的收缩和气道的狭窄。运动性高通气引起气道重加温和高渗透压改变，可产生脱水状态及一系列相应肺功能变化。运动方式、运动持续时间和运动剧烈程度都会引起运动期间吸入空气的含水量变化，导致气道脱水，也是引起运动性哮喘的机制之一[8]。有研究表明脱水状态是支气管和肺功能紊乱的危险因素[9]。但SIMPSON等[10]研究显示运动引起的脱水会改变肺功能，但不会改变轻度哮喘运动员呼吸道对干燥空气的反应性。在运动中，随着空气从肺周围流向口腔，气体的温度逐渐降低。气体被干燥和冷却的时间越长，呼气期间的温度就越低。干燥空气过度通气后，肺功能第1秒用力呼气量(FEV1)的下降可能会恶化在耐力运动诱导脱水后恶化。轻度脱水不会增加气道对干燥空气高通气的反应性，但与肺容积的改变有关(即用力肺活量减少，功能残气量和残气量增加)。轻度全身脱水不太可能增加运动员患EIB的风险，但当先前存在肺部疾病的运动员脱水时，很容易出现小气道功能异常[10]。

1.2.2 免疫细胞、免疫活性物质与运动性哮喘炎症及免疫学机制免疫细胞在EIA中的地位越来越重要，与EIA相关的免疫细胞主要包括T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞，在运动员呼吸道中尚可见中性粒细胞、上皮细胞数量增加[5]，白三烯、趋化因子、克拉拉细胞蛋白16及内皮素等多种炎症介质作为免疫活性物质，也参与了EIA的诱发过程[4]。膜联蛋白A5(Annexin A5)是膜联蛋其家族中的重要成员，也是该家族中首个被结晶并进行结构解析的蛋白，其以钙依赖的方式与酸性磷脂作用，产生一系列体内和体外的功能和作用。Annexin A5作为一种重要的抗炎介质，能够减少小鼠炎症部位中性粒细胞的聚集，抑制炎症位点磷脂酶A2的活性，减少类花生酸的产生，亦可抑制脂多糖介导的炎症反应[11]。有研究评估EIB儿童患者运动前、后呼出气冷凝物Annexin A5的水平，发现运动激发试验阴性儿童的运动前呼出气冷凝物Annexin A5水平显著高于运动激发试验阳性者，但在运动后两者水平无显著差异；呼出气冷凝物Annexin A5水平与FEV1%降低之间呈负相关，提示其可能对EIB具有预防作用[12]。

1.2.3 神经源性因素与运动性哮喘呼吸道的神经支配主要由副交感神经纤维组成。副交感神经纤维兴奋可导致支气管收缩，并与气道高反应相关[5]。近期有针对哮喘和非哮喘游泳者的研究[13]通过记录瞳孔的最大和最小直径、收缩百分比、平均和最大收缩速度(副交感神经参数)、扩张速度以及恢复初始大小的75%的总时间的平均值(交感神经参数)，发现在具有气道高反应的游泳者中，乙酰甲胆碱激发试验与瞳孔最大和最小直径、收缩百分比以及恢复初始大小的75%等待时间等自主神经活动参数均有相关性。自主神经调节参与气道高反应的进展，可能仅在吸入空气中具有可激发性风险的有害成分时存在。高强度运动可增强副交感神经活性，提高支气管平滑肌的张力，进而增加EIB的可能性。在污染环境(冷空气、潮湿、污染、过敏原)中进行高强度运动可导致呼吸道上皮损伤，显著增加了EIB的易感性[14]，并且这种气道上皮损害可能仅见于存在气道高反应症状和运动性支气管收缩状态[5]。P物质、乙酰胆碱和神经生长因子等都可能参与EIB，其中P物质是神经源性炎症的关键介质，其浓度可随高强度运动而升高，因此神经源性炎症也被认为是EIB发病机制之一[15]。

1.3 运动性哮喘与其他因素 JOHANSSON等[16]通过分析2011—2016年5年间有哮喘和无哮喘青少年5年的自我报告，发现女性在运动诱发气道症状方面较男性更加明显；从青春期开始到成年早期，运动引起的喉咙紧绷、吸气性喘鸣、咳嗽、胸闷、喘息和呼吸困难的患病率随年龄的增长而增加，在有哮喘人群中则变化不明显；在青春期报告有多种运动诱发症状的非哮喘人群，其在5年后症状缓解的可能性较小。有报道非洲不同地区青少年EIA患病率差异较大：尼日利亚、肯尼亚以及南非等地区患病率较高[17]，可能与部分城市道路灰尘多、采用生物燃料烹饪食物以及汽车尾气等所致环境恶劣，潜在各种可能引发哮喘症状的过敏物质有关；摩洛哥、津巴布韦和生活在南非城市中心的白人儿童和南非农村的有色学龄青少年的患病率均较低，可能与气候条件、过度拥挤的家庭环境、出生体质量低和环境因素等差异也有相关性。

2 关于EIB的诊断方法

目前普遍认为测定运动前后肺功能的变化是诊断EIB的金标准[18-19]。针对EIB的诊断，需要通过诱发支气管收缩的直接或间接激发试验，其中应用较广泛的是高强度运动试验和二氧化碳自主过度通气(eucapnic voluntary hyperpnea，EVH)试验(二者均为在干燥空气条件下通过高通气策略使呼吸道黏膜失水)，后者可通过设置对照的方式更好的进行标准化[20]。EVH试验是其他间接或直接支气管激发试验(如运动激发或乙酰甲胆碱激发试验)的替代方法，对诊断EIB较为敏感，也广泛用于评估运动员EIB[21]。由于儿童在测试期间能够达到目标分钟通气量相对困难，EVH试验后FEV1下降10%的临界值可以最显著地区分病例和对照组，被认为是诊断支气管收缩的最佳值[22]。目前FEV1的变化与EVH试验目标分钟通气量关系仍有争议，有研究结果显示FEV1的下降并不影响达到目标分钟通气量[23]，但亦有报道女性FEV1下降的更高，在达到目标分钟通气量方面逊于男性[22]。在EIB的诊断测试中发现，对乙酰甲胆碱激发越敏感的患者，在运动激发出现运动性支气管收缩后，伴随FEV1下降的越多[19]。呼出气一氧化氮(exhaled nitric oxide，eNO)是嗜酸性粒细胞性气道炎症标志物，在EIA(尤其是伴有对屋尘过敏的EIA)患者较高，是EIA的一个很好的预测因子。DREßLER等[24]报道eNO可作为EIA的筛查工具，在所有可疑患者中依据截断值46.0 ppb可100%筛查EIA，而对于伴有屋尘过敏的患者，35.5 ppb的截断值是EIA的重要标志。

3 EIA/EIB的治疗进展

3.1 药物治疗哮喘的治疗强调积极控制当前症状，尽最大限度降低未来风险。EIA/EIB属于特殊类型哮喘范畴，其治疗原则与典型性哮喘相同[1]。目前常用的药物治疗[7]包括短效吸入β2受体激动剂(short acting beta agonist，SABA)、长效吸入β2受体激动剂(long acting beta agonist，LABA)、白三烯受体拮抗剂(leukotriene receptor antagonists，LTRA)和吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroid，ICS)；肥大细胞稳定剂是治疗EIB的传统用药，目前在美国已不再应用，在世界其他国家仍可应用；吸入性抗胆碱能药物和抗组胺药，可能仅在治疗某些EIB患者中起到次要作用。对于反复发作EIA/EIB可应用低剂量ICS或白三烯调节剂控制治疗，为预防症状出现可在运动前吸入短效β2受体激动剂[1]。

3.1.1 SABA或LABA SABA是目前治疗和预防EIB最有效的药物，指南强烈推荐对所有EIB患者使用SABA，且最好在运动前5～10 min使用[7]。但长期和频繁使用SABA，可由于β2受体的下调导致机体对药物产生耐受，并降低其保护作用及临床效果。LABA在治疗和预防EIB方面也是有效的，但由于LABA单一治疗的潜在严重不利因素(包括哮喘相关的死亡率、因急性发作需要住院治疗、药物费用和其他各种负担增加等)，不建议单独每天应用LABA，可在低剂量ICS不能有效控制哮喘时，与ICS联合使用[7，25]。

3.1.2 ICS 对于应用SABA治疗后仍有症状出现或SABA治疗效果差的患者，建议每日吸入ICS，不仅有利于控制哮喘症状，而且可以改善肺功能，降低运动刺激引起的气道高反应性，具体治疗效果可能需要2～4周才能看到。但ICS治疗不能完全阻止每日使用β2受体激动剂产生耐受[7]。有研究对比哮喘和运动性支气管收缩患者吸入糠酸氟替卡松/维兰特罗(每日一次)与吸入丙酸氟替卡松(每日两次)对运动后FEV1的影响，结果显示在改善运动后FEV1下降幅度方面两者无显著性差异，表明两者在长期预防运动引起支气管收缩的效果相当，未显示出吸入性激素联合长效支气管扩张剂(ICS/LABA)联合应用的优势[26]。

3.1.3 LTRA LTRA对EIB的治疗效果可能逊于应用ICS或运动前吸入SABA，但LTRA的药效持续时间较长(最长可达24 h)，对于全天从事体力活动的患者或运动员可能更为有用，而且具有每天应用不出现耐受性的优势。对于在运动前吸入SABA后仍有症状以及需要每天或更频繁地吸入SABA的EIB患者，建议每天应用LTRA；且为了达到最大的预防效果，LTRA应在运动前至少2 h服用[7]。STELMACH等[27]观察80名EIB青少年对两种不同剂量环索奈德单用(即320 mg/d和160 mg/d)、低剂量环索奈德(160 mg/d)联合LTRA、低剂量环索奈德(160 mg/d)联合LABA的疗效反应，记录临床症状、运动努力后FEV1最大下降百分比、呼出气一氧化氮值以及呼出气冷凝物中炎性介质情况，结果显示环索奈德320 mg/d组、环索奈德160 mg/d组和环索奈德160 mg/d联合LABA组，治疗8周后，可减少日间症状；环索奈德320 mg/d组、环索奈德160 mg/d联合LTRA组和环索奈德160 mg/d联合LABA组，运动努力后FEV1最大下降百分比差异性显著；在环索奈德160 mg/d的基础上加入LTRA或LABA后，EIB患者对治疗的阳性反应率更高，表明低剂量ICS联合LTRA或LABA疗效可能优于高剂量ICS单独治疗。

3.1.4 其他肥大细胞稳定剂(色甘酸钠等)通过阻断肥大细胞脱颗粒和前列腺素D2等炎性介质释放，对EIB具有保护作用。对于在运动前吸入SABA后仍有症状以及需要每天或更频繁地吸入SABA的EIB患者，建议在运动前应用肥大细胞稳定剂[7]。抗组胺药用于治疗EIB的研究结果存在差异性[7]：对于在运动前吸入SABA后仍有症状以及需要每天或更频繁地吸入SABA且伴有过敏症的EIB患者，建议使用抗组胺药来预防EIB(但仅为弱推荐)；而对非过敏性EIB患者，强烈建议反对应用抗组胺药。吸入性抗胆碱能药物对预防或治疗EIB的效果也不尽相同，对于在运动前吸入SABA后仍有症状以及需要每天或更频繁地吸入SABA的EIB患者，建议可在运动前应用吸入性抗胆碱能药物，但仅作为低级别证据的弱推荐[7]。

3.2 非药物疗法近年来随着多种治疗药物的不断更新，使得哮喘的控制水平有了很大的提高，但鉴于哮喘的高发率以及相关的医疗保健费用因素，寻找传统药物疗法以外的低成本替代治疗方案在规范的哮喘管理中同等重要。

3.2.1 物理治疗吸气肌肉训练(inspiratory muscle training，IMT)是一种旨在提高膈肌和其他呼吸辅助肌肉的强度和耐力的技术，能够减轻哮喘患者的呼吸困难，增加吸气肌力量，提高运动能力，可作为相应的低成本替代治疗方案之一[28]。亦有文献报道包括呼吸运动、体育锻炼、气道廓清以及呼吸肌训练等在内的多种物理治疗技术，对哮喘患者减轻症状、改善生活质量、改善过度通气、缓解焦虑和抑郁状态、降低呼吸频率、减少对支气管扩张剂的需求、增强心肺适应性以及增加吸气肌力量等多方面具有益处[29]。BUSK等[30]报道通过连续7 d使用夜间持续气道正压通气(continueous positive airway pressure，CPAP)出现慢性肺部劳损，可降低临床稳定的哮喘患者的气道反应性，但对于是否可以减轻哮喘症状和/或治疗药物的应用尚有待进一步研究。DAVID等[31]对68例EIB青少年患者采用双水平正压通气(bi-level positive airway pressure，BIPAP)和CPAP两种无创正压通气模式与呼吸道物理治疗，结果表明单纯呼吸道物理治疗对EIB严重程度无改善，而两种模式的无创正压通气均可有效地降低气道反应性、改善肺部炎症和缓解EIB严重程度，在改善肺部炎症方面BIPAP优于CPAP。正压通气方法治疗哮喘有效性的生理基础[32]是气道的牵拉作用通过激活抑制性非肾上腺素能非胆碱能神经途径刺激神经元产生一氧化氮(nitric oxide，NO)，导致机体诱导NO效应的降低，进而打断气道内的炎症循环，产生支气管扩张和抑制炎症的效应。增加吸气压力可促进气道的更大牵拉伸展，从而增强神经功能对气道炎症反应及平滑肌效应的影响，这一点可以解释BIPAP治疗EIB效果优于CPAP的原因。

3.2.2 长链多不饱和脂肪酸(long-chain polyunsaturated fatty acids，LCPUFA) 补充LCPUFA被认为也是EIA的一种可能的替代疗法，尤其是n-3长链多不饱和脂肪酸(n-3 LCPUFA)具有明显的抗炎作用，但由于部分前期研究设计存在样本量小等缺陷，对于补充n-3 LCPUFA是否对改善EIA具有有益作用亦有争议[33]。BEERMANN等[34]报道包括二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)、二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)、硬脂酸(stearic acid，SDA)和γ-亚麻酸(gamma linolenic acid，GLA)的n-3和n-6 LCPUFA(sc-LCPUFA)的协同组合可重建细胞膜中脂肪酸稳态，修饰类花生酸代谢途径，在细胞水平控制支气管肺泡炎症反应，改善哮喘临床症状。近期针对EIA患者的一项大样本、双盲、安慰剂对照研究，评估sc-LCPUFA对运动激发支气管收缩和气道炎症的影响，结果显示补充sc-LCPUFA对EIA无任何支气管保护和抗炎作用，同时FEV1和作为炎症指标的eNO最大下降值也没有变化[33]。

3.3 其他 Annexin A5与磷脂酰丝氨酸高度特异性结合的特性已被应用于分子探针和药物载体等的开发，Annexin A5及其相关化合物等可能为EIB的治疗提供新的思路与方法[12]。