心源性肺水肿发病机制的研究进展

欧典强 综述 邓华钊 审校

广东医科大学，广东 湛江 524000

肺实质血管中的液体外渗，进入肺间质或者肺泡引起生理功能紊乱，继而引起呼吸困难为主要临床表现的疾病称为肺水肿。根据病因不同可分为心源性肺水肿(即静水压性肺水肿)和非心源性肺水肿(即通透性增高性肺水肿)[1]。心源性肺水肿是由心血管因素(如心力衰竭)引起肺血管静水压的升高导致的肺水肿。《中国心血管病报告2018》[2]指出心血管疾病是国内死亡的首要病因，中国现有的心力衰竭患者约450万，且随着人口的老龄化以及疾病的进展，心力衰竭患病率也会显著上升。显然心源性肺水肿是临床上常见的危急重症，深入了解其发病机制有助于使治疗更具针对性。此综述将从心源性肺水肿中，静水压升高对肺水形成与清除的影响这两部分机制展开讨论，以期为心源性肺水肿的治疗提供新的思路。

1 肺水的形成

传统上对于心源性肺水肿形成的机制是基于Starling 方程进行解释，即 Jv=Lp×S[(Pc-Pi)-δ(πc-πi)]-Flymph(Jv=透血管壁液体净流量；LP=微血管水通透率；S=滤过面积；Pc=微血管流体静压；Pi=间质流体静压；δ=渗透放射系数；πc=微血管胶体渗透压；πi=间质胶体渗透压；Flymph=淋巴回流)。当左心室的功能发生衰竭时会导致左房压的升高，继而肺循环液体超载导致静水压上升。当超过淋巴回流时，液体向外移动造成肺间质水肿，继而发生肺泡水肿[3]。一个绵羊肺实验推翻了心源性肺水肿形成的传统机制，后续其他学者的研究表明在心源性肺水肿中，随着静水压的升高，不只有渗透压的改变，还有血气屏障的破坏、肺表面活性物质功能障碍、NO产生增加、炎症反应等事件的参与[1-2]。这些事件将促使肺水的形成。

1.1 血气屏障的破坏 血气屏障是指肺泡与肺泡毛细血管进行气体交换的场所。尽管它很薄，平均厚度只有6 μm左右，但它却能承受起来自于毛细血管的巨大压力。然而这一平衡在静水压急剧升高的时候被打破[4]。研究者使用6%牛血清白蛋白溶液灌注离体兔肺来诱导心源性肺水肿，固定后使用电子显微镜观察发现发现在中等毛细血管跨壁压(约14 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)下的肺上皮细胞(主要是Ⅰ型肺泡上皮细胞)可形成大小不一的上皮小泡并从基底膜上脱落，而在高跨壁压下(约29 mmHg)则会出现血气屏障的直接断裂，并且这种屏障病变仅见于肺泡水肿区域[5]。在心源性肺水肿中，这种因急剧升高的压力会导致肺血气屏障的超微机构受到破坏，导致液体的过滤和重吸收受损导致气体交换障碍的现象被定为“应力衰竭”[6]。尽管在非心源性肺水肿中也存在血气屏障的损伤，这似乎意味着心源性肺水肿与非心源性肺水肿的发病过程有所重叠。但临床医生应当充分意识到引起两类肺水肿的病因存在明显差异，这就意味着这两种肺水肿治疗中的侧重点不同。

1.2 肺表面活性物质功能障碍 肺表面活性物质(PS)是由Ⅱ型肺泡上皮细泡(ATⅡ)合成和分泌的一种具有降低肺泡表面张力、维持大小肺泡容积的相对稳定、防止肺不张及肺水肿等生理功能的磷脂蛋白混合物[7]，主要由二棕榈酰卵磷脂(DPPC)和表面活性物质结合蛋白(SP)组成[8-9]。心源性肺水肿中，静水压力上升引起Ⅰ型肺泡细胞(ATI)的拉伸变形[5]，并激活P2X7 ATP受体促进腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)的胞外释放，随后细胞外的ATP被ATP酶分解来维持肺泡细胞外ATP 的稳态。随着拉伸的力度进一步加大会增加ATP的胞外释放，多余的ATP形成细胞间信号传导，通过G 蛋白偶联受体通路促进Ⅱ型肺泡细胞中表面活性剂的胞吐作用[10]。在静水压升高的一定范围内，肺可以通过这种调节方式代偿性减少心源性肺水肿形成。然而，这种代偿并非无限制的。随着牵扯的力度进一步增大，胞外的ATP 也会逐步增多。当胞外ATP浓度＞100µmol/L，P2Y2Rs 会脱敏导致表面活性剂释放过程被抑制，同时会使肺泡衬里层液体增稠并损害表面活性剂功能。这会导致肺泡塌陷和肺泡管的病理性扩张，使更多的ATP 剧烈释放到胞外。当胞外ATP 浓度＞300 µmol/L 时，ATP 起危险相关分子模式(DAMP)的作用，激活先天免疫系统的促炎反应降解SP-A和SP-D来减少SA的回收，还激活补体增加毛细血管渗透性，同时参与破坏肺泡上皮细胞的细胞间连接，引起肺泡水肿会进一步损害肺表面活性物质的功能[10-11]。同时随着心源性肺水肿的进展，液体从毛细血管到肺间质并进一步涌向肺泡腔中。当肺泡腔发生水肿时，其内的液体会降低肺表面活性物质功能，增加肺泡的表面张力，使肺泡腔对毛细血管内的液体具有更大的吸引力有利于肺水肿的形成，同时也增加了低肺容量时肺泡塌陷的可能性[12]。总之，这些事件会形成恶性循环进一步促进心源性肺水肿的形成以及肺泡塌陷，影响气体交换。

1.3 一氧化氮(NO) NO 作为一种细胞间通讯分子，参与了很多机体生理活动的调控。它在心源性肺水肿发病过程中的作用似乎要显得更加复杂化，因为它不止会参与肺泡液形成的调控，同时还对肺泡液的清除也有着深远的影响。在心源性肺水肿中，静水压的增加可能通过激活PI3K依赖的蛋白激酶B(Akt)磷酸化和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化等途径来增加NO的生成。而eNOS和eNOS衍生的NO在对调节微血管通透性起关键作用[13]。血管内皮生长因子(VEGF)是一种血小板衍化生长因子家族中的糖蛋白，具有促进血管通透性增强及诱导新生血管生成等多种作用[14-15]。NO参与血小板活化因子(PAF)和组胺的引发反应，导致微血管通透性增加。NO 的减少会下调VEGF 诱导的通透性[16]。在急性左心衰的模型中，如果抑制了NOS激活，静水压的急剧增加不足以引起明显的肺水肿[17]。综上所述，这些研究表明压力依赖性的eNOS产生的NO会改变肺通透性的改变，促进心源性肺水肿的形成。然而微血管压力升高会激活瞬时受体电位类香草酸4 (TRPV4)通道(一种阳离子通道)使钙离子内流，肺微血管内皮细胞的胞浆钙离子增加激活肌球蛋白轻链激酶(MLCK)使肺通透性增加。同时会增加NO的产生通过cGMP途径负反馈调节防止肺屏障功能的恶化[18]。总之，研究表明NO 对血气屏障有保护作用能减少心源性肺水肿的形成。上述的研究结论似乎存在着矛盾，但是否是因为NO 通过不同的信号传导通路引起不同的生物学效应仍需进一步实验进行探讨。

1.4 炎症 既往认为炎症不参与心源性肺水肿的形成，然而心衰患者体内多种炎症因子的高表达却推翻了这一结论。急性心衰患者呼出气冷凝物(EBC)中的白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、8-异前列腺素与对照组相比明显升高，提示心源性肺水肿与炎症损伤之间存在相关性[19]。DE PASQUALE等[20]测量了28例急性心衰患者TNF-α、肌酸激酶同工酶(CK-MB)和SP-B等的生物标记物，尽管肺毛细血管高跨壁压很快得到纠正，但数据显示TNF-α升高从第1 天一直持续到第14 天，且其峰值与胸片血管外肺水积分相关，提示炎症与肺水肿程度相关；CK-MB 与TNF-α的升高与无相关性，排除了与心肌损伤引起炎症因子高表达的可能。SP-B的半衰期很短，但在肺毛细血管压力很快得到纠正后仍持续升高3 d，同时肺中可合成TNF-α的细胞(如巨噬细胞、肺泡Ⅱ型上皮细胞、肺毛细血管内皮细胞)均与肺的毛细血管屏障相关，意味着TNF-α的持续升高可能继发于血气屏障的破坏。这表明了血气屏障的损伤初始因素是毛细血管跨壁压的升高，但后续损伤可能有炎症参与。

2 肺水清除(AFC)

在心源性肺水肿的发展过程中，不仅有促进肺水形成的因素，同时肺泡本身也具有强大的清除能力来保证肺的生理状态。在离体的灌注大鼠肺中，压力引起的肺泡腔水肿约70%是由液体重吸收受损所致[21]。这意味着肺泡液体清除能力在心源性肺水肿的发生发展过程中有着举足轻重的作用[22]。

2.1 离子通道 肺泡上存在的各种离子通道是肺水清除的解剖基础。其中钠离子的转运是肺水清除的主要动力，通过对钠通道活性及其表达数量的调控可影响肺水清除率，这有望成为肺水肿治疗的新靶点。肺泡上的钠离子通道主要分布在肺泡上皮顶端，可以分为两种，即阿米洛利敏感钠通道(ENaC)和非阿米洛利敏感钠通道，其中ENaC 在肺水清除中起着中流砥柱的作用[23]。环核苷酸门控离子通道(CNG)是一类由环核苷酸激活时可允许阳离子非选择性通过跨膜蛋白构成的通道。参与了部分不能被阿米洛利(ENaC 通道抑制剂)所抑制的肺泡液体清除。钾通道根据含有跨膜区域(TMD)的数量的不同主要分为三类，上皮细胞中的钾通道除了转运钾离子，同时参与了协助氯离子转运，从而促进肺水清除。肺泡基底部的Na+-K+-ATP 酶通过主动运输将钠离子从细胞中泵向肺间质中，被泵入细胞内的钾离子通过钾通道离开肺泡细胞。这一过程为肺泡内水的转运提供渗透梯度。在整个肺水清除过程，涉及的阳离子通道主要是钠离子通道、CNG通道、钾离子通道，而阴离子主要为氯离子。目前已知位于肺泡上的氯离子通道主要包括囊性纤维跨膜电导调节因子(CFTR)、Na+-K+-Cl-协同转运(NKCC)、钙激活氯通道(CaCC)、容积调控性氯离子通道(VRCC)等[24]。肺泡上皮细胞同时存在着传导水分子的特殊蛋白，被称为“水通道”。离子的转运形成渗透压力梯度，水在渗透压力下通过水通道快速转运[25]。

2.2 静水压升高对肺水清除的影响

2.2.1 肺泡液清除减少 心源性肺水肿患者中，心脏射血功能异常可以进一步的引起左房压(LAP)升高。SALDIÁS 等[26]研究证实在离体灌流大鼠肺中，当左房压轻度升高(5～10 cmH2O，1 cmH2O=0.098 kPa)，肺水清除率无明显改变；而当LAP明显升高(＞15 cmH2O)，Na+转运收抑制，肺水清除能力下降约50%左右，当LAP 从15 cmH2O 降低至0 cmH2O，肺水清除率可以得到恢复，提示LAP中度以上的升高会影响肺水的清除，有利于心源性肺水肿的形成。进一步的研究证实LAP升高时会增加内皮一氧化氮的形成，NO作为室间信号分子将血管压力升高信息传达至邻近的上皮细胞，并抑制ENaC转运(该作用有部分通过cGMP 介导的)，从而损害肺泡液的清除[21]。这意味着静水压的升高可通过NO介导来减少肺水的清除。

2.2.2 肺泡液分泌增多 长期以来，氯离子的转运都被认为是维持电中性，但新的研究表明随着压力的上升，ENaC 受抑制会触发上皮氯离子通道从吸收模式转化为分泌模式进行转化。ALEXANDROU等[27]在离体的大鼠肺中加入非选择性的氯通道抑制剂NPPB来抑制氯离子转运，使肺泡液的净吸收增加1.6倍。这意味着肺泡上存在以氯离子介导的分泌模式，抑制跨上皮氯离子转运可增强肺水清除率。后续SOLYMOSI等[28]研究发现肺泡滴注液中Cl-的缺乏，会降低生理状态下肺泡液的清除率。这意味着生理条件下氯离子的摄取促进肺泡液的清除。然而在PLA升高的肺中使用等渗NO3-溶液替代了肺灌注液中的Cl-，肺水的清除率上升。这表明在静水压力作用下，跨上皮氯离子和液体通量从吸收模式反转为分泌模式，阻碍肺水的清除。并且这种肺泡分泌可以被Na+-K+-ATP 酶、CFTR 和 NKCC 的抑制作用所阻断。随后该实验的研究者建立氯离子在吸收向分泌的模型。即在基线中，Na+通过根尖的ENaC通道进入肺泡上皮并通过Na+-K+-ATP酶将Na+从基底外侧挤压出肺泡并带动液体的流动形成肺水的清除，此时的氯离子将跟随钠离子的移动，保持电中性。但在心源性肺水肿中，随着 PLA 的升高 ENaC 被抑制，Na+和Cl-共同通过基底外侧的Na+-K+-2Cl-转运体转运进入肺泡上皮细胞，而后Cl-通过根尖CFTR 沿电化学梯度离开细胞，从而驱使液体分泌到肺泡腔内，促进肺水肿的形成[29]。这种由NKCC和CFTR介导的肺泡分泌为肺水肿治疗提供了新的思路。

3 结语

综上所述，心源性肺水肿不能简单的使用Starling等式来解释。静水压的升高会导致血气屏障应力衰竭，炎症可能参与了后续的损伤，导致肺通透性升高有利于们心源性肺水肿的形成；静水压的升高也会导致P2Y2Rs受体脱敏，减少肺表面活性物质的释放，并激活先天免疫系统促进炎症的发生，同时肺泡水肿会降低肺表面物质的功能，这会增加肺泡表面张力，对毛细血管内的液体形成更大吸引力促进肺泡的水肿。尽管NO对静水压性肺水肿产生是否为正向调节还有待进一步的实验明确，但可以确定的是静水压的升高引起了NO 增多并参与了肺水肿形成的调节，对其进一步研究有显著的意义。肺水肿形成后，肺泡腔内水肿液主要通过肺泡上皮细胞的离子通道主动运输进行转运清除。钠离子的转运是肺水清除的主要动力，通过对钠通道活性及其表达的数量的调控可影响肺水清除率，这为心源性肺水肿治疗提供了新的思路。值得注意的是除了备受重视ENac 通道外，由NKCC 和CFTR 介导的肺泡分泌也值得进一步关注。总之，临床医生对心源性肺水肿的治疗不应只局限于静水压管控，更应从发病机制入手考虑更多相关的事件。