慢性肾脏病合并房颤的机制及口服抗凝用药的研究进展

柳茜，罗欣月，朱春玲 综述 严瑞 审校

贵州医科大学附属医院肾内科，贵州 贵阳 550000

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是一个重大的全球性公共卫生问题，随着人口老龄化，糖尿病、高血压等共病负担的加重，CKD 的患病率及死亡率逐年增加[1]。在中国，根据医院质量监控系统(Hospital Quality Monitoring System，HQMS)统计，从2010年(3.58%)到2017 年(4.95%)，CKD 住院患者的百分比较前明显增加[2]。心房颤动(atrial fibrillation，AF)是最常见的持续性心律失常之一，它影响到总人口的1%～2%，患病率甚至随着年龄的增长而增加[3]。多项研究表明，与普通人群相比，患有CKD的患者，AF的患病率明显增加，且房颤的患病率越高，肾功能下降越快[4-7]，此外在多项队列研究中表明AF 与CKD 呈独立相关[8-10]。目前CKD 患者AF 发病的潜在机制尚不清楚。AF 与卒中或全身栓塞有关，导致发病率或死亡率增加，抗凝可以降低卒中的发病率[11-12]，目前市面上常用的口服抗凝药包括华法林和直接口服抗凝剂(direct oral anticoagulants，DOAC)，对于合并有非终末期肾病的AF，多项研究都支持抗凝[13-14]。人们普遍认为，更高的抗凝效率往往伴随着更高的出血风险，CKD不仅增加卒中的风险，而且也增加出血的风险[15-16]。

1 CKD患者AF发病的病理生理机制

CKD 和AF 有几个共同的危险因素，如年龄的增长、高血压、糖尿病、内皮细胞受损及既往心脏病病史等，一旦人们患有CKD，便有更多的因素与AF相关，如电解质紊乱、心力衰竭、血管钙化、心房扩大以及慢性炎症等，其他复杂的病理生理机制，如炎症反应、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活、氧化应激、钙离子转运异常等[17-18]，这些危险因素及病理生理机制促进了AF的发生。

1.1 RAAS 激活 RAAS 可以调节血压，主要作用于心脏、血管和肾脏的血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ，AngⅡ)，并且主要收缩肾脏出球小动脉，因此肾小球滤过压力的增高和血浆蛋白的超滤过将导致CKD 的发生和发展，RAAS 也可以促进AF 的发生，RAAS 可诱导转化生长因子β-1(transforming growth factorβ1，TGF-β1)/SMADS通路的激活，而后者可在各种疾病的作用下进一步诱导活性氧(reactive oxygen species，ROS)和氧化应激反应，然而TGF-β1/SMADS通路在慢性肾脏病诱发房颤中的作用尚不完全清楚，还有待进一步研究。RAAS 中AngⅡ可以转录激活Janus 激酶/信号转导与转录激活子(The Janus kinase/signal transducer and activator of tran-ions，JAK/STAT)并作用于心房和TGF-β1，从而促进心房结构重塑[19]，也有研究表明AngⅡ可以增加结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)的蛋白表达，导致缝隙连接异常重构，表现为N-钙黏蛋白和连接蛋白43 (connexin43，Cx43)的上调[20]，然而，缝隙连接是否会受到CKD的影响还是个未知数。由于缝隙连接重构与AF高度相关，心房Cx43 的表达、磷酸化和分布的任何改变都被认为是通过影响细胞间的电耦合而导致心律失常的，这将有助于解决CKD 诱导的心房重构和AF 的部分谜题，RAAS还可以调节离子通道活性，进而缩短心房有效不应期，导致心房电重构[21]。

1.2 氧化应激 氧化应激在心房重构和AF 的发生、发展中起着重要的作用，有研究强调了氧化应激在CKD 患者AF 发生的作用机制，相关研究人员成功研究了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶介导的氧化应激在切除了5/6 肾脏组织后4 周的大鼠中氧化应激、纤维化和AF诱导中的作用，并证明了抗氧化剂二氢硫辛基组氨酸钠锌在降低心房氧化应激、纤维化和AF诱导性方面是有效的[22]，尽管NADPH氧化酶可能在AF 的发生起作用，但仍不能充分解释CKD 中房颤发生的全部病理机制，受Rac1调控的NADPH 氧化酶活性对氧化应激反应的产生至关重要[20]。炎症反应与氧化应激的关系十分密切，机体的炎症反应可以促进氧化应激，并参与AF的发生、发展过程。最近有研究发现缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor，HIF)在心脏、血管以及肾脏中发挥着重要作用，HIFⅡ1a 和HIF-2a 在氧化还原状态和促炎途径上相互拮抗，HIF-1a的短期作用可以减轻缺氧相关的损伤，但通过HIF-1a的长时间信号传递会导致氧化应激、炎症和纤维化的增加，而HIF-2a的作用与其恰恰相反。这个研究表明，HIF-1a 和HIF-2a 之间的相互作用可能有助于心血管疾病以及CKD的演变和发展[23]，或许未来能成为治疗CKD合并AF的新靶点。

1.3 钙离子转运异常 钙离子转运异常与AF密切相关，许多病理状态都与心房钙超载以及自发性钙渗漏有关，导致去极化延迟、触发活动、折返和心房重构[18]。最近的研究报道尿毒症毒素吲哚硫酸盐(indole-sulfates，IS)诱导的AF与钙离子转运异常有关,结果表明，IS可增加去极化和爆发性放电后延迟的肺静脉(pulmonary vein，PV)，降低窦房结(sinoatrial node，SAN)的自发性搏动频率，缩短离体兔左心房(left atrium，LA)的动作电位。同样，在IS 处理后，PV心肌细胞有更大的钙瞬变、肌浆网钙含量和钙泄漏。然而，使用抗氧化剂抗坏血酸减弱了IS 对LA、PV 和SAN的影响[24]。此外有研究显示，腹腔注射硫酸新霉素和头孢唑啉的混合物4 周后，兔出现PV 心律失常，钙处理异常增强-钙瞬变幅度更大，肌浆网钙含量更高，钠/钙交换器电流和晚期钠电流更密集，但PV心肌细胞通过蛋白激酶A 和ROS 发现较小的L 型钙电流密度[25]。通过纠正钙离子转运异常可以预防CKD 合并AF。

1.4 纤维化 有研究表明，含pyrin结构域NOD样受体家族3(NOD-like receptors3，NLRP3)炎性体也在心房纤维化的发生中发挥作用[26]，CKD 参与器官NLRP3的激活[27-28]。NLRP3炎症体是一个多蛋白复合体，介导Caspase-1、IL-1β和IL-18 的成熟，促进病理性炎症。有研究显示，在临床房颤患者和小鼠诱导的自发性房颤小鼠模型的心房组织中，NLRP3炎症体活性增加[26，29]。有研究表明，NLRP3 的特异性表达通过构建心肌细胞特异性而发展为房性早搏和严重的AF，通过使用选择性炎症体抑制剂抑制NLRP3 可以预防AF[26]。此外，新的证据表明，NLRP3 炎症体参与了CKD 诱导的肾脏纤维化，而在5/6 肾切除模型中，NLRP3的减少可以抑制肾脏纤维化[27]。此外，CKD不仅在肾脏中诱导NLRP3的激活，而且在肾外器官中也能诱导NLRP3的激活，有研究表明，CKD诱导的IS与心室NLRP3炎症小体上调有关，并导致心室功能障碍[28]。然而在CKD 的发病过程中，心房NLRP3 炎症体/Caspase-1/IL-1β和IL-18轴的表达状况尚不清楚。

2 慢性肾脏病并房颤患者脑卒中风险

CKD 是缺血性中风的独立危险因素，在所有AF患者中约占1/3，此外，CKD患者发生重大出血事件的风险增加[30]。房颤和CKD 并存的患者比单独患有CKD 或单独患有AF 的患者卒中、血栓栓塞和死亡的风险更高[31]。在法国一项研究中表明卒中的风险随着基线肾功能逐渐降低而逐渐增加[32]。同样，一项针对AF患者的观察性研究表明，肾功能的连续恶化6个月后卒中的风险增加一倍[33]。

3 CKD合并AF患者促进血栓形成的病理生理机制

CKD 和AF 都与血栓栓塞事件的风险增加有关，两者均含有血栓形成Virchow 三要素：血流异常、血液成分异常和血管壁和/或动脉组织异常。CKD与广泛的心肌纤维化、动脉壁钙化和纤维化以及内侧动脉层增厚有关，导致血管僵硬增加，从而对脑、肾和心脏脆弱的血管床施加高压负荷，进一步加重微血管损害，收缩期左心室后负荷增加，舒张期冠脉灌注减少，导致左心房和左心室肥大、缺血和扩张，从而促进AF发生及进展[34]。CKD 患者中，同型半胱氨酸能抑制血栓调节蛋白依赖的蛋白C 活化系统，导致凝血酶活化、纤维素蛋白形成、组织型纤溶酶原激活物的释放减少，从而增加血栓形成风险。在AF和CKD中，RAAS的激活可以通过增加纤维蛋白原和纤溶酶原激活物抑制剂1 的水平来促进凝血。在CKD 合并AF 患者中，以microRNA 为基础的mRNA 调剂机制的改变可能也影响血小板对CKD的反应，导致血小板相关并发症，血小板微粒浓度升高同时也促进合并有AF 的CKD 患者的高凝状态。血小板微粒其表达磷脂酰丝氨酸(协助凝血素转化为血栓素)、膜结合组织因子和可溶性组织因子，从而促进凝血和血栓形成[35]。

4 抗凝

综上所述，CKD 与AF 均能增加卒中的风险，抗凝药物可以降低卒中的发病率，包括华法林和DOAC(即达比加特兰，阿匹沙班和利伐沙班等)，欧洲心脏协会以及英国发布的房颤管理新指南推荐了CHA2DS2-VASc评分指导抗凝。

目前临床上一般以维生素K拮抗剂为主，50多年来，华法林作为维生素K拮抗剂一直是房颤患者口服抗凝治疗的参考药物，近期关于华法林使用的研究结果不一致，有学者认为华法林可降低房颤的死亡、心肌梗死和缺血性卒中的风险，但不增加出血的风险，而且这种关联与并发CKD 的严重程度无关[36]。临床上认为华法林可以降低死亡率。但也有研究认为华法林与肾血管性钙化有关，可以加速肾功能恶化(一种常被称为“华法林肾病”的现象)，而非维生素K口服抗凝剂却可以通过降低蛋白酶激活受体介导的血管炎症下为肾脏提供一定程度的保护[37]。华法林引起的出血事件以胃肠道出血为主，因为CKD容易出现高频率的消化系统损害。狭窄的治疗窗口和高度的个体变异性导致CKD 患者高INR。此外，患者对华法林的反应受到饮食规律、剂量变化、药物的相互作用、维生素K缺乏、治疗依从性等影响。替卡法林作为新型维生素K 拮抗剂，它不被CYP2C9 代谢，与华法林相比，它降低了药物相互作用的倾向，因此在CKD 患者实现更稳定和可预测的抗凝方面，替卡法林可以替代华法林[38]。

大量临床试验数据表明，维生素K 拮抗剂和DOAC 可能对AF 患者的肾功能有不同的影响。在肾功能正常的人群中，DOAC与维生素K拮抗剂相比，中风和出血的风险较低[39]。DOAC 快速起效，不需要定期监测，因为其不与食品或其他药物相互作用。多项研究表明，与华法林相比，DOAC 预防脑卒中时较华法林更有效，严重出血风险及进展到终末期肾病的风险较华法林低[40-42]。目前，国际上一些机构(EMA 2014；FDA 2014；Health Canada 2017)已批准DOAC 用于CKD G3或G4期的AF患者。DOAC已成为使用华法林的AF 患者预防卒中的首选替代药物，特别是在刚开始抗凝的患者中，但在肌酐清除率为15～30 mL/min的患者中谨慎使用抗凝药物，并建议不要在血液透析中使用[43]。

5 展望

综上所述，CKD 合并AF 患者发病的病理生理机制较复杂，就目前研究总结，RAAS的激活、氧化应激、纤维化、炎症反应以及钙离子转运异常等促进了CKD合并AF 的发生发展过程，但是在某些方面仍然存在着争议及疑虑，TGF-β1/SMADS 通路是否参与了CKD合并AF的心房纤维化过程；CKD能否激活心房NLRP3炎症体/β-1/IL-β1和IL-18轴；HIF和钙离子转运异常是否能成为预防CKD 合并AF 的新靶点，需要更多的研究来明确其机制。CKD 与AF 相互影响，相互促进，并在一定程度上增加了卒中的风险，这也为临床上的诊治增加了难度，目前抗凝治疗是房颤患者预防脑卒中最有效的措施，在临床上华法林仍然是抗凝一线药物，替卡法林作为新型维生素K 拮抗剂，在未来可能成为华法林的替代品，随着DOAC的深入研究发展，DOAC 凭借起效快以及更少的副作用，已成为目前替代华法林的首要选择。通过对CKD合并AF病理生理机制的研究，影响其发生发展的因素，抗凝药物选择等多方面探讨研究，为患者诊治及预后做出科学的评估，达到个体化治疗，为临床医生指明方向。