一例冠状动脉无阻塞病变的变异型心绞痛患者的诊治过程并文献复习

王俐达，戚真，朱宁，王纪文

本文创新点：

（1）报道了一例少见的冠状动脉无阻塞病变的严重的、可为致死性的却曾被诊断为心脏神经官能症的变异型心绞痛，提请同道们注意当冠状动脉造影无狭窄病变时不可轻易放弃疾病的探索，特别是表现为右冠状动脉病变特点时（粗大右冠状动脉易发生痉挛）。（2）冠状动脉痉挛病变的病因要注意过敏体质及应用激素的问题。

本文不足之处：

该患者冠脉造影时未进行麦角新碱试验。

变异型心绞痛已为大家所熟识且并不少见，但是冠状动脉无阻塞病变的变异型心绞痛不多见。近年无阻塞性冠状动脉疾病越来越受到重视，继2018年欧洲心脏病协会公布治疗指南[1]之后，2019年美国心脏学会又发布了无阻塞性冠状动脉疾病诊治建议[2]。冠状动脉无阻塞病变的变异型心绞痛患者在加用地尔硫 以及尼可地尔治疗后大多数症状可控制，但是仍有部分患者的治疗很困难。本文分享1例曾被诊断为心脏神经官能症的严重变异型心绞痛患者，病情反复、治疗较困难，分析其可能的病因并进行文献复习，以期对同行有所启示。

1 病例简介

患者，男性，56岁，主因发作性胸痛2年，再发2 d于2019年8月入院。现病史：2017年2月因晨起胸痛向背部放射伴大汗，中午再发一次而入本院，冠状动脉造影阴性（见图1），拟诊心脏神经官能症，未予任何冠心病预防用药。2018年3月曾于本院诊断为过敏性鼻炎、鼻息肉、鼻窦炎、上呼吸道咳嗽综合征。近两年随心脏发病会出现气喘，间断应用茶碱、孟鲁司特及信必可喷雾剂治疗有效。2018年8月又因夜间起夜时再发胸痛伴大汗而入外院，冠状动脉造影见右冠状动脉粗大，前降支（LAD）7段心肌桥，无明显狭窄病变（见图2）。但23：00及1：40两次发生胸痛，心电图示：Ⅱ、Ⅲ、AVF及V3R～V5R导联ST段显著抬高0.2～0.5 mV，伴前壁导联ST段显著下移0.5～1.0 mV（见图3、4），考虑存在冠状动脉痉挛，给予硝酸酯静脉泵入30 min症状缓解；口服阿司匹林、替格瑞洛各1次后出现严重过敏性哮喘（伴濒死感），停药后再无发作。出院规律服用瑞舒伐他汀10 mg，1次/d；氯吡格雷75 mg，1次/d；西洛他唑100 mg，2次/d；地尔硫90 mg，1次/d；尼可地尔5 mg，3次/d；但出院后几乎每天有胸痛发作，与活动无关，夜间多发，口含硝酸甘油有效。院外指导调整药物：先后应用硝酸异山梨酯10～20 mg，3次/d；贝尼地平2 mg，2次/d；硝苯地平控释片30 mg，1～2次/d；维拉帕米40 mg，3次/d；硝苯地平10 mg，1次/6 h；地尔硫90 mg，1～2次/d；经过1个月的不断调整药物及服药时间，症状方得到控制。回顾治疗过程，最为有效的是硝苯地平10 mg，4～5次/d；其次是地尔硫90 mg，2～3 次 /d。病情稳定后药物逐渐减少至仅服用地尔硫90 mg，1 次 /d；西洛他唑100 mg，1次/d；瑞舒伐他汀10 mg，1次/d。每天早上打网球1 h，8个月无胸痛发作，随即自行停用所有药物3个月。2 d前24：00睡眠中胸痛再发，上胸部压榨样疼痛，向左肩、上臂放射，伴胸闷、周身大汗，含服硝酸甘油1片、2次，持续5～6 min后缓解，因此来院。既往体质良好，过敏性鼻炎30余年，每年冬季发病。否认创伤、手术、输血及食物过敏史。无肝炎、结核等传染病史。吸烟30年，1包/d；偶尔喝啤酒。体格检查：体温36.2 ℃，脉搏68次/min，呼吸20次/min，血压138/88 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），双肺清，心律齐，心音正常，无杂音。心电图：窦性心律，心率60次/min，电轴不偏，无ST-T改变。心肌标志物：无异常。初步诊断：冠心病，不稳定型心绞痛，过敏性鼻炎，鼻息肉，鼻窦炎。诊治经过：入院后即加用单硝酸异山梨酯50 mg、1次/d，氯吡格雷75 mg、1次/d。次日晨6：15胸痛再发，20 min后缓解。动态心电图：Ⅱ、Ⅲ、AVF导联ST段显著抬高0.1～1.0 mV（见图5），Ⅰ，AVL及前壁导联ST段显著下移并伴有短联律间期（0.4 mV）R on T的室性期前收缩（见图6），且期前收缩的ST段抬高更加显著，并出现Ⅱ度AVB，大于2 s的RR间期22次，最长2.37 s（见图7）。胸痛消失后期前收缩及AVB均消失。发作次日晨肌钙蛋白I略有增高0.35～0.37 μg/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）无增高，血浆D-二聚体略有增高1.15～3.10 mg/L；超声心动图正常，无节段性运动异常。遂再次加用硝苯地平10 mg、4次/d，地尔硫90 mg、2次/d，继续应用西洛他唑、瑞舒伐他汀、单硝酸异山梨酯。此后症状无再发。复查动态心电图无AVB或室性心律失常。入院期间详查除外了甲状腺功能亢进，嗜铬细胞瘤以及风湿免疫性疾病。出院随访：出院后坚持服药10个月无胸痛再发，间断应用支气管哮喘药物。

图1 患者2017年2月冠状动脉造影结果无狭窄病变Figure 1 No stenosis was found by coronary angiography in February 2017

图2 患者2018年8月冠状动脉造影结果无狭窄病变或慢血流Figure 2 No stenosis or coronary slow-flow phenomenon was found by coronary angiography in August 2018

图3 患者2018年8月冠状动脉造影当天夜里发作胸痛时心电图（下壁导联ST段显著抬高，前壁及侧壁导联ST段对应下移）Figure 3 ECG of this case performed due to chest pain attack at the night of coronary angiography in August 2018 shows significant ST-segment elevation in the inferior leads，and obvious ST-segment depression in the anterior and lateral leads

2 讨论

本例患者两次冠状动脉造影均为阴性，然而胸痛发作时心电图示下壁及右室导联ST段显著抬高并前壁导联对应性ST段下移，提示右冠状动脉病变，应该为右冠状动脉严重痉挛所致，属于冠状动脉无阻塞病变的变异型心绞痛。ONG等[3]一项采用乙酰胆碱激发试验评估心绞痛患者的研究中发现，尽管其冠状动脉造影正常，但62%的患者存在冠状动脉痉挛，其中45%的患者存在心外膜冠状动脉痉挛、55%的患者存在微血管痉挛。因此冠状动脉痉挛发生率比人们想象的要高，然而其病因及治疗仍无可靠、确定的方法，更无共识或指南参考。欧洲心脏病学会（ESC）鼓励医生探究冠状动脉痉挛潜在的病因[1]。

图4 患者2018年8月发作胸痛时心电图（右室导联ST段显著抬高）Figure 4 ECG of this case performed at the time of chest pain onset in August 2018 shows significant elevation of ST-segment in the right ventricular lead

图5 患者2019年8月胸痛发作时下壁及侧壁导联ST段显著抬高Figure 5 ECG of this case performed during chest pain attack in August 2019 showes significant elevation of ST-segment in the inferior and lateral leads

图6 患者2019年8月胸痛发作时出现频发室早，R on TFigure 6 ECG of this case performed during chest pain attack in August 2019 showes frequent premature ventricular contractions and R-on-T phenomenon

2.1 冠状动脉痉挛变异型心绞痛的病因及与过敏性疾病的关系 普遍认为冠状动脉痉挛的发病机制是由冠状动脉内皮功能障碍引起的，引起内皮功能障碍的因素包括精神压力、饮酒、使用拟交感神经药物、低温以及吸烟等。但是也有个例报道提到另外的可能机制，如2019年ERGLE等[4]报道了一例由妊娠引起的严重药物难治性冠状动脉血管痉挛性心绞痛：22岁孕妇育双胞胎17周，反复发作胸痛伴心电图ST段抬高继之室性心动过速，植入心律转复除颤器（ICD）电击，但仍难以控制症状，需要在重症监护室长期住院，给予硝酸甘油大剂量静脉注射、钙通道阻滞剂、苯二氮类药物，交感神经切除术、镇静治疗，患者仍有血管痉挛和室性心动过速，因此进行了剖宫产和输卵管结扎，分娩后患者症状迅速缓解，因此分析该患者冠状动脉痉挛可能与妊娠期间激素水平和神经系统的变化有关。68岁荷兰女患者，反复出现休息及活动时胸痛，心电图提示多支冠状动脉严重痉挛，尽管排除了危险因素并应用硝酸盐和长效钙离子拮抗剂治疗，但症状仍不能控制，最终发现可能与患者频繁使用血管收缩性鼻腔喷雾剂有关[5]。镁缺乏可能会导致冠状动脉痉挛，其可阻断钙离子通道，并阻止血管平滑肌的收缩。SATAKE等[6]报道了变异型心绞痛患者中存在镁缺乏，给予镁剂后可以减少变异型心绞痛患者的冠状动脉痉挛发作次数。氧自由基会损伤血管内皮细胞，降解一氧化氮，导致血管收缩。MIYAMOTO等[7]曾报道冠状动脉痉挛患者中氧化应激的生物标志物增加。MIWA等[8]报道冠状动脉痉挛患者体内抗氧化剂维生素E是降低的。本例患者长期吸烟及工作压力大可能是冠状动脉痉挛变异型心绞痛发作的重要原因或诱因，另外其患有过敏性鼻炎，近两年出现过敏性哮喘，虽然未发现所用药物（茶碱、孟鲁司特、信必可）引起冠状动脉痉挛的报道，但不能排除与其严重冠状动脉痉挛有一定关系。一项回顾性的队列研究发现，冠状动脉无阻塞病变的冠状动脉痉挛患者中哮喘的发病率明显高于冠状动脉粥样硬化和接受过介入治疗的冠状动脉痉挛患者，提示过敏性鼻炎及哮喘与冠状动脉痉挛在发病机制上可能有相关性，研究还显示冠状动脉痉挛的发生和以前使用过类固醇类药物有关[9]。该患者曾应用信必可（布地奈德福莫特罗粉吸入剂，皮质激素和长效β2-受体激动剂），可能均与该患者严重冠状动脉痉挛变异型心绞痛有关。

图7 患者2019年8月发作胸痛时出现Ⅱ度AVB 2.3 s长间歇Figure 7 ECG of this case performed during chest pain attack in August 2019 shows a long interval of second-degree AVB （lasting for 2.3 seconds）

2.2 冠状动脉痉挛变异型心绞痛的治疗 大部分冠状动脉痉挛变异型心绞痛患者除应用抗血小板、他汀类、硝酸酯类药物外，加用地尔硫钙离子拮抗剂后症状可以得到控制，效果不理想时加用尼可地尔，一般均可缓解心绞痛症状。但是由于冠状动脉痉挛的病因不是完全清楚，且有很大的个体异质性[10]，因此治疗的针对性及治疗效果变异很大，多是盲目的、经验性的、试验性的用药，而且停药后常反复发作，导致急性心肌梗死、严重心律失常甚至猝死。李玫等[11]曾报道一例顽固性冠状动脉痉挛患者应用以上药物效果均不显著，后加用贝尼地平后症状得以控制。本文患者变异型心绞痛发作时的心电图结果提示是粗大右冠状动脉痉挛导致的（下壁、右心导联ST段抬高，且房室传导阻滞），但是该患者先后联合应用了贝尼地平、维拉帕米、地尔硫、尼可地尔等均无效。推测可能原因有：（1）该患者长期吸烟；（2）该患者过敏体质、应用激素类药物；（3）因过敏性哮喘无法应用阿司匹林。因此除了要求患者坚决戒烟以及很好治疗过敏性鼻炎及过敏性哮喘外，对于该患者应用冠状动脉痉挛药物治疗是否有效并不确定，仍然要警惕夏、秋季节会不会再有发作（连续两年均是8月份发作）。为避免再次发生严重心律失常，需要考虑ICD以及起搏器治疗的合理性及必要性。本研究团队曾报道1例[12]慢血流致变异型心绞痛、Ⅲ度AVB、停搏十几秒的患者，最终安置了永久起搏器，原因是无法确认患者不再发生慢血流或痉挛。也有文献报道α1肾上腺素能受体拮抗剂可作为难治性冠状动脉痉挛的额外治疗，有些患者可考虑使用ICD[9]，甚至提到对于粗大右冠状动脉近端痉挛的患者可以放置支架，但是未达成共识。

总之，冠状动脉无阻塞病变的变异型心绞痛较劳累型心绞痛更严重、发作时间更持久，伴有冷汗、恶心，有时晕厥，症状有很大的变异性。当血管痉挛持续足够长的时间后，会导致心肌梗死，危及生命的心律失常，房室传导阻滞，有时还会导致猝死。但是由于冠状动脉造影结果阴性，患者又保持良好的运动耐受性，因此常被医生忽略。本文患者2年前冠状动脉造影阴性后曾被诊断为心脏神经官能症，这对于患者非常危险。因此心血管医生要充分认识非阻塞性冠状动脉疾病，尤其在亚洲这一易感人群中[13]，更要重视非阻塞性冠状动脉疾病的诊断与治疗，要对患者认真随访，及时给予指导，当药物效果不理想时及时给予进一步处置。对于有过敏性疾病或应用激素类药物的患者要特别警惕发生冠状动脉痉挛的可能性。

作者贡献：王俐达、戚真进行文章的构思与设计，文章的可行性分析，文献/资料收集、整理，撰写论文；王俐达、朱宁进行论文的修订，英文的修订；王纪文负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。