系统性红斑狼疮合并重症新型冠状病毒肺炎的诊治体会

曹金钟，吴松，王庆军，李毅

1.天津市第三中心医院分院呼吸科，天津300250；

2.天津市胸科医院呼吸与危重症学科，天津300222；

3.天津市泰达医院内科，天津300457

2019冠状病毒病(COVID-19)又称为新型冠状病毒肺炎，作为一种按甲类传染病管理的法定乙类传染病[1]，其危重症病例多伴有慢性基础疾病且预后不良[2-4]。系统性红斑狼疮(SLE)是一种多系统受累、病情呈复发缓解相交替的慢性过程的疾病，且国内目前尚无针对SLE的标准化慢性病管理模式[5]。SLE患者继发感染的风险明显增多，感染性肺损害的比例约为34%[6-7]。文献检索有关SLE合并COVID-19的临床报道不多。笔者随天津支援湖北医疗队在鄂工作期间，曾收治1例SLE合并COVID-19的重症病例，现将有关病情特点及治疗体会报道如下：

1 临床资料

患者女性，51岁，因“干咳18 d，伴发热、进行性呼吸困难10 d”于2020年1月31日入武汉市某定点医院。既往确诊SLE病史2年余，一直规律服用硫酸羟氯喹片(赛能)400 mg/d、白芍总苷胶囊1 200 mg/d、甲泼尼龙6 mg/d维持治疗，病情平稳，否认其他基础病史和药物过敏史。患者于入院前18 d始出现干咳症状，无咯痰、胸痛胸闷及咯血，无发热，未特殊重视。于入院前10 d逐渐出现进行性呼吸困难，伴有发热，体温大致在37.1℃～38.2℃波动，胸部CT显示双肺多发片状密度增高影、磨玻璃影，血常规结果不详，外院给予对症支持治疗。入院前4 d呼吸困难症状较前加重，胸部CT显示双肺弥漫性病变较前显著进展，外院给予静滴莫西沙星0.4 g/d、甲泼尼龙40 mg/d，连续治疗3 d症状无明显缓解，血常规：白细胞(WBC)7.26×109/L，淋巴细胞(L)0.56×109/L，血红蛋白(HB)105 g/L，血小板(Plt)222×109/L，新型冠状病毒核酸检测阳性，遂转至该定点医院治疗。

入院时患者呼吸困难，伴有精神萎靡、食欲减退及显著疲乏。体温37.8℃，呼吸35次/min，脉搏110次/min，血压118/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，面罩吸氧5 L/min下，血氧饱和度(SpO2)在76%～80%波动，最低达67%。神志清楚，未见皮疹，表浅淋巴结未触及肿大，双侧球结膜无水肿，口唇发绀，双肺叩诊清音，腹软，无压痛反跳痛，Murphy征-，双下肢不肿，周径对称，无中轴及四肢关节肿痛，四肢肌力大致正常，SLE疾病活动度评分(SLEDAI评分)0分。患者病情符合新型冠状病毒肺炎重症病例标准，参照《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》[1]指导意见，入院后予以持续氧疗，视SpO2调整吸氧流量，必要时加面罩；积极对症支持治疗；结合院前治疗，尝试给予阿比多尔0.2 g tid，连花清瘟颗粒1袋tid抗病毒，继续静脉点滴莫西沙星0.4 g/d控制潜在混合感染(考虑本次住院前治疗的连续性以及心电图等未发现明显异常表现，谨慎应用)，维持SLE的基础药物治疗不变。依据呼吸困难程度、呼吸频率、SpO2等临床指标及患者本人治疗意愿，入院后第1天、第2天予静滴甲强龙40 mg/d，第1天、第4天给予丙种球蛋白10 g/d，病情渐改善，无发热，SpO2可基本维持于90%左右(面罩吸氧3～5 L/min)。于第5天停用阿比多尔及连花清瘟颗粒，继续维持氧疗、羟氯喹等基础药物及对症治疗。于第7天患者呼吸困难症状减轻，复查化验：WBC 8.29×109/L，L 1.8×109/L，HB 107 g/L，Plt 341×109/L，C反应蛋白(CRP)25.1 mg/L，谷氨酰转肽酶(GGT)189.8 U/L，白蛋白(ALB)30.86 g/L，碱性磷酸酶(ALP)153 U/L，其余大致正常；SpO293%～95%(鼻导管吸氧3 L/min)，呼吸18次/min，脉搏74次/min，治疗有效，加强心理护理。于第10天进行新型冠状病毒核酸检测显示阴性。

患者于第13天无明显诱因下出现喘息加重，轻度咳嗽，无胸痛咯血，无咯痰，呼吸24次/min，脉搏90次/min，SpO2降至85%左右(鼻导管吸氧5 L/min)；查体：无皮疹，球结膜无水肿，口唇发绀，双肺叩诊清音，腹软，无压痛反跳痛，双下肢不肿，周径对称。复查化验：WBC 4.87×109/L，L 0.89×109/L，HB 134 g/L，Plt 478×109/L，CRP＜5 mg/L，GGT 160.8 U/L，ALB 32.39 g/L，ALP 127 U/L，D-二聚体3.34μg/mL。综合分析病情加重原因为细菌性感染引起，可证据不足，故仍以免疫性肺损伤为主。治疗中停用莫西沙星，给予连续3 d静脉滴注甲泼尼龙40 mg/d，SLE相关药物继续维持。第16天患者症状明显好转，呼吸平稳，SpO293%(未吸氧)，活动耐力仍较差，复查化验：WBC 10.17×109/L，L 1.79×109/L，HB 109 g/L，Plt 222×109/L，继续维持SLE基础用药。第19天复查新型冠状病毒核酸检测阴性。患者于第29天、第40天先后复查胸部CT，均吸收好转趋势，临床症状明显好转；于第43天出院，转至相应隔离点继续隔离观察。随访患者(第66天)病情平稳，无憋气喘息，无狼疮相关症状，精神状态良好。

2 讨论

2.1 SLE合并COVID-19的临床特征70%～80%的COVID-19患者病情特征表现为发病早期出现淋巴细胞计数减少，免疫功能下降[8]，重症患者发病年龄多在40～70岁，且男性患者相对更常见[2，9]。合并慢性基础疾病的COVID-19患者重症比例更高，更易出现肝脏和心肌损害[2]。SLE作为一种多系统损害的慢性系统性自身免疫病[10]，存在长期甚至终身炎症状态，其死亡的主要原因是感染[11]。本病例呈现以下特征：①首发症状为干咳，1周左右出现呼吸困难进行性加重，第14天出现严重呼吸衰竭；发热以低热表现，全部病程均未出现高热；伴有精神萎靡、食欲减退及显著疲乏等明显全身症状，与文献报道[2]类似，推测可能与病毒感染加重SLE即已存在的肺损伤，致全身多系统严重缺氧有关。②该患者在抗疟药及低剂量糖皮质激素等维持治疗控制下，病情持续平稳，SLEDAI评分0分，新型冠状病毒核酸检测阳性，治疗有效，故临床诊断为SLE合并病毒感染，不符合病毒感染诱发SLE病情活动的特点。

2.2 SLE合并COVID-19患者针对“SLE基础病”管理 针对COVID-19重症患者的治疗原则[1]特别强调对基础疾病的治疗。SLE的治疗首先应达到全身症状的缓解，尽量控制疾病最低活动度，并预防复发[12]。糖皮质激素仍然是SLE治疗中重要的基础用药，在缓解期低剂量维持用药可预防SLE复发[13-14]。但在SLE治疗中因激素的长期应用亦存在慢性器官损害等副作用，因此最小剂量(甲泼尼龙≤8 mg/d)或零剂量激素治疗仍是目前SLE病程中研究的重点[12，15]。下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)功能紊乱与风湿性疾病的发病机制有关[14]。针对SLE的治疗，激素过度应用或使用剂量不足，均会给患者的健康造成损害[15]。严重感染可引起HPA轴负荷增加、疲劳甚至衰竭，最终导致死亡[16]。本例患者病情危重，针对SLE采取维持基础抗风湿药物、按需短程增加激素用量、谨慎性应用激素策略，维持HPA轴功能，取得较好临床收益。

2.3 SLE合并COVID-19患者针对“病毒感染”的管理SLE可累及呼吸系统引起肺损伤，且出现于疾病的任何阶段，主要的发病机制为炎性细胞浸润，并通过抗原递呈细胞激活区域淋巴结内的B和T淋巴细胞，实现肺部免疫损害[6，17-18]。有证据表明合并慢性基础疾病的COVID-19患者具有更严重的炎症反应[2，19-20]。迄今为止，尚无针对COVID-19的特效抗病毒治疗被批准[21]。对于COVID-19重症病例的治疗根本仍在于患者自身的免疫系统，避免细胞因子风暴可能是关键所在[22]。全身性皮质类固醇激素作为经典的抗炎症药物，有时可用于严重的感染性疾病[21]，但具体剂量尚需依据病情权衡利弊。有研究发现吸入皮质类固醇激素环索奈德可减轻肺内的局部炎症反应，抑制病毒的增殖，呈现一定的抗病毒活性(其他吸入激素尚未发现有类似作用)，并具有较好的性价比[21]。

2.4 SLE合并COVID-19患者针对“抗疟药物应用”的问题 目前有关COVID-19与风湿病之间的相互关系，以及风湿病的标准治疗是否对COVID-19的临床病程具有影响，都是值得探究的问题[23]。体外实验证实抗疟药物羟氯喹(HCQ)通过多种机制发挥抗病毒作用，并兼有免疫调节活性，可作用于病毒感染细胞以及侵入细胞后的各个阶段[24-26]。但对于HCQ是否在预防COVID-19方面具有潜在价值仍有争议[24，26-27]。一项观察17例长期接受HCQ治疗的SLE患者合并COVID-19临床病程特征的研究显示：伴有肥胖和慢性肾病等共病的SLE患者可能更易罹患重症COVID-19；长期HCQ治疗虽未能减少SLE患者罹患COVID-19风险，但可能对COVID-19期间狼疮症状的稳定有益[27]。对于需要HCQ维持治疗的SLE患者，一旦停用HCQ可能导致疾病活动或恶化，甚至危及生命，这也是必须考虑的伦理问题[24]。本例为SLE合并COVID-19重症患者，总体病情特征与MATHIAN等[27]研究相符，且预后较好，但有关抗疟药物本身的抗炎属性、是否有助于提高机体清除病毒速度等问题仍值得进一步关注。