炎症与营养相关标志物在结直肠癌预后中的研究进展*

谢海伦，刘明想，黄世真，袁光辉，梁艳仁，韦丽霜，唐双意，甘嘉亮△

1 广西医科大学第一附属医院结直肠肛门外科 广西南宁 530021

2 广西医科大学第一附属医院呼吸内科 广西南宁 530021

3 广西医科大学第一附属医院药学部 广西南宁 530021

根据《2021年全球癌症统计》报道，结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是最常见的胃肠道恶性肿瘤之一，发病率居全球第三位，是癌症相关死亡的第二大原因。据估计，全球新发CRC病例超过193万例，死亡达93.5万人，约占全球新发癌症病例和癌症相关死亡人数的10%[1]。目前，手术切除仍是CRC患者的主要治疗方法。尽管手术提高了CRC患者的生存率，但长期的临床结局仍然不能令人满意。即使接受了根治性切除术，也有相当一部分患者会经历复发或转移。原发性CRC患者的5年生存率可达到80%～90%，但转移性CRC患者的5年生存率仅为10%[2]。微血管侵袭、肿瘤相关因素、肿瘤—淋巴结—转移分期（Tumor-Node-Metastasis，TNM）、微卫星状态等已被报道为CRC患者预后的影响因素[3-4]。然而，实用的预后预测指标仍然相对缺乏，特别是简单、经济的生物标志物。因此，迫切需要寻找潜在的预后预测标志物以便对CRC患者进行预后分层，从而降低与CRC相关的死亡率。研究表明，癌症相关炎性反应促进了恶性肿瘤的发生和进展，并与癌症患者的生存有关[5-6]。癌症相关炎性反应也被认为是癌症的第七个标志物，参与肿瘤细胞的分化、增殖、转移、衰老和凋亡[7-9]。同时，有研究报道称炎性细胞可以通过分泌细胞因子和趋化因子参与肿瘤微环境从而有助于肿瘤细胞侵袭、转移和血管生成[10]。Ostan等[11]研究认为炎性反应触发了基因突变或表观遗传机制的改变，从而促进癌症的转移和进展，且进行炎性反应的干预能够降低癌症发生、进展的风险。有研究报道经常服用非甾体抗炎药的患者发生CRC等恶性肿瘤的风险明显降低，并且经常使用环氧合酶-2抑制剂和其他非甾体抗炎药的患者还能降低肿瘤转移进展和总体死亡率[12-13]。构成全身炎性反应主要包括免疫细胞、细胞因子和炎性蛋白等，在临床工作中，反映全身炎性反应的常规指标是循环中的白细胞（例如中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞等）和急性期蛋白。目前，已有许多炎症相关标志物被报道与CRC患者的预后相关，并且多种炎性因子的组合可进一步提高CRC患者的预后预测效能。此外，胃肠道肿瘤患者更容易出现营养不良，有研究表明，约80%的胃肠道癌症患者经历了不同程度的体重减轻和营养不良[14]。营养相关指标是预测包括CRC在内的多种胃肠道肿瘤预后的有效工具。BMI和血清白蛋白水平是临床中评估营养状况最常用的指标，也是评估CRC预后的有效指标[15-16]。有研究还发现血清白蛋白水平与肿瘤增殖和侵袭过程中的全身炎性反应激活相关[17]。本文就炎症与营养相关标志物在结直肠癌预后评估中的价值进行综述，为结直肠癌患者的预后评估提供一定的参考。

1 炎症相关指标与CRC预后的关系

有研究发现中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞与肿瘤患者的全身炎性反应相关，并可以作为预测肿瘤患者结局指标[18-19]。由于它们简单、廉价且易于获取，越来越受到关注。研究发现中性粒细胞可以通过分泌细胞因子和趋化因子来促进肿瘤微环境形成，从而促进肿瘤细胞的增殖和转移[20]。淋巴细胞在癌症免疫监测中起着至关重要的作用，可以通过介导细胞毒性和细胞死亡来抑制肿瘤细胞的增殖和生长[21]。炎性反应的特征是循环中性粒细胞水平升高，同时循环淋巴细胞水平下降，因此，中性粒细胞—淋 巴 细 胞 比 率 （neutrophiltolymphocyteratio，NLR）被认为反映了肿瘤炎性状态和抗肿瘤免疫状态之间的平衡。中性粒细胞和淋巴细胞比例失衡可能与肿瘤的发生和进展相关[22-23]。较高的NLR可能反映了机体处于炎性反应激活、抗肿瘤免疫抑制的状态。据报道，NLR可用于多种恶性肿瘤的预后评估。Templeton等[24]进行了一项涉及40 559例恶性肿瘤患者的荟萃分析表明高NLR与恶性肿瘤患者的不良总体生存相关。Kubo等[25]对825例CRC患者进行回顾性研究，结果显示术前NLR大于2.1是CRC患者肿瘤特异性生存预后不良的因素，尤其在晚期CRC患者中更为显著。同样，2017年一项荟萃分析的结果也表明术前NLR升高与局限性CRC患者和肝转移CRC患者的长期生存率降低相关[26]。

单核细胞在肿瘤发生和转移中也起着至关重要的作用。来自外周单核细胞的肿瘤相关巨噬细胞可抑制获得性免疫反应，并促进肿瘤细胞的生长和肿瘤滋养血管生成，从而引起肿瘤侵袭和迁移[27-28]。此外，一些研究表明，单核细胞还可以通过调控中性粒细胞和肿瘤相关巨噬细胞分泌相关细胞因子来影响肿瘤干细胞的活性，从而降低肿瘤细胞对化疗的敏感性[29-31]。有研究表明，淋巴细胞与单核细胞比率（lymphocyte-monocyte ratio，LMR）可以用来预测CRC患者的预后。然而，由于研究设计和样本量的差异，不同学者之间有不同的意见，LMR与CRC患者预后之间的关系仍存在争议[32-34]。近年来，几项荟萃分析的结果均表明低LMR与CRC患者不良预后相关[35-36]，但是由于存在研究纳入过少或发表偏倚等问题，在未来仍需要大样本、多中心、前瞻性队列研究进行验证。

肿瘤相关促炎因子刺激巨核细胞可引起血小板增多，血小板增多可能代表肿瘤相关炎症的非特异性反应[37]。此外，血小板可以促使肿瘤滋养血管生成增多，同时增加微血管的通透性，进而刺激肿瘤的生长与转移[38-39]。近年来，越来越多的研究发现血小板与淋巴细胞比率（platelet-lymphocyteratio，PLR）与CRC患者的预后密切相关。Yang等[40]的一项回顾性研究发现PLR升高与左半结肠癌患者的总生存期较短相关，并且在晚期肿瘤患者中更为显著。彭维忠等[41]的一项研究成果也表明PLR升高是CRC患者预后的独立危险因素。同样，最近Huang等[42]的一项荟萃分析认为PLR升高预示着CRC患者的不良预后和较差的临床病理特征。PLR是一种方便、低成本的CRC患者预后的预测工具。然而，相对于比较热门的NLR，关于PLR与CRC预后关系的研究相对较少，因此，探讨其在CRC中的预后预测价值以及适用范围仍是十分必要的。

2 炎症相关多指标联合与CRC预后的关系

Qi等[43]于2016年，联合中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞开发了一种新的炎症指数，称为全身炎性反应指数（systemic inflammation response index，SIRI），用于预测胰腺癌患者的预后。随后有研究相继报道SIRI与多种恶性肿瘤的预后相关[44-45]。此外，我们既往的一项荟萃分析也证实了SIRI是恶性肿瘤不良预后的有效预测因子[46]。但是由于目前关于SIRI在CRC患者中的研究仍较少，SIRI在CRC预后中的预测价值还有待于继续探索。与SIRI类似的指数还有系统免疫性炎症指数（systemic immune-inflamma⁃tion index，SII），这是一种来源于中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数的炎症相关的指数。Chen等[47]的一项基于1 383例患者的回顾性研究表明，相对于NLR和PLR，SII是预测CRC患者生存结局的一个更强大的工具，并且有助于识别不同TNM分期中的不良预后患者。此外，一项于2020年发表的荟萃分析表明SII升高与肿瘤分化不良、远处转移、较差的体力状况和更大的肿瘤体积等临床病理特征相关，并且提示肿瘤的恶性程度更高[48]。单个指标对肿瘤的预后预测效能仍较低，多指标联合或许是提高预后预测效能的一种有效手段，但是由于各个指标之间可能存在相互作用，盲目的联合非但不能提高预测效能，反而会导致在预后预测方面没有价值。SIRI、SII作为NLR、LMR和PLR等指数的联合版本，它们在CRC患者中的预后预测价值在未来仍需要进一步的验证。

3 营养相关标志物与CRC预后的关系

近年来，许多营养相关标志物被用于预测CRC患者的预后。营养预后指数（prognostic nutritional index，PNI）通过公式（PNI=白蛋白+5×外周血淋巴细胞）综合了淋巴细胞和白蛋白，已被证实可用于包括CRC在内的多种恶性肿瘤的预后评估[49]。Lu⁃vián-Morales等[50]进行了一项针对3 301例患者的大型回顾性研究，结果表明PNI无论是作为连续变量或分类变量均是CRC患者重要的独立预后因素。同样，Sun等[51]的荟萃分析也发现高PNI的CRC患者的总体生存期较长，并且PNI可能是Ⅱ期CRC患者预后重要的影响因素。

2005年，Bouillanne等[52]建立了基于常用营养参数的老年营养风险指数（geriatric nutritional risk in⁃dex，GNRI）作为住院患者营养相关预后的评估工具。自此，GNRI被广泛用于评估老年慢性肝功能衰竭、慢性阻塞性肺疾病、心血管疾病等慢性疾病患者的预后。随着肿瘤营养理论的发展，GNRI作为一种简单、廉价、易获得的营养相关指标，逐渐被应用于肿瘤患者的预后评估。Hirahara等[53]提出，基于术前GNRI评估的围手术期营养支持可以降低胃癌患者术后并发症的发生率，从而改善其长期预后。一项对240名食管鳞状细胞癌患者的研究表明，相对于体质量指数（body mass index，BMI）和白蛋白，GNRI是食管鳞状细胞癌患者更有价值的预后影响因素[54]。Sasaki等[55]也提出GNRI是独立于TNM分期的CRC患者短期和长期预后的独立预后因素。在我们既往的研究中，我们发现GNRI可以帮助判断患者是否真正营养不良，并且GNRI比其他营养相关指标（PNI、BMI、白蛋白）更适合用于评估老年CRC患者的预后[56]。此外，有研究报道GNRI是一个简单而有用的骨骼肌减少症的预测因子[57]。骨骼肌减少症通常被认为是胃肠道恶性肿瘤不良预后的重要影响因素，GNRI可能比骨骼肌减少症在临床上更实用，因为它更容易评估。目前关于GNRI与CRC关系的研究仍相对较少，GNRI在CRC领域仍然是一个十分新颖和有前景的营养相关预后指标。

近年来，一项综合了血清白蛋白、总胆固醇和淋巴细胞的营养免疫相关指数——控制营养状况评分 （controlling nutritional status score，CONUT） 被报道与包括CRC在内的多种胃肠道恶性肿瘤的预后相关[58-60]。我们既往的一项研究表明CONUT评分是CRC患者术后并发症和长期预后的一个强有力的独立预测因子。相对于其他免疫营养指标，CONUT评分能更有效地用于CRC患者的预后评估[61]。Hayama等[62]认为CONUT评分是可切除CRC患者长期预后的良好预测因子，并且在预测预后方面优于PNI和改良格拉斯哥预后评分（modified Glasgow prognostic score，mGPS）。一项基于830例老年CRC患者的研究同样表明CONUT评分是影响老年CRC患者短期和长期预后的重要因素，是一项可用于术前风险评估的简单有效的指标[63]。由于CONUT评分测量成本低，可操作性强，有望成为继PNI之后，又一项可在临床上广泛应用于CRC患者营养和预后评估的指标。

4 炎症与营养联合标志物与CRC预后的关系

基于血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和白蛋白开发的GPS评分，是评估各种恶性肿瘤预后的重要评估系统[64]。CRP是反映全身炎性反应严重程度的重要标志物[65]。白蛋白则是反映患者营养状态的重要指标。有研究表明GPS与CRC患者的病理分期相关，进展期及晚期的CRC患者常伴有CRP升高和白蛋白降低。因此，术前GPS可作为CRC患者术后近远期预后的预测指标之一[66-67]。此外，Oki⁃moto等[68]研究认为GPS是CRC肝转移患者转移灶切除术后复发的重要预测因素，应将其作为术后预后常规评价指标之一。mGPS是McMillan等[69]在GPS基础上进行修改而开发的，其更加注重炎性因子CRP的作用，能更准确地反映肿瘤患者的炎症状态，并且其预测预后的价值更高。一项基于2 295例Ⅰ～Ⅲ期的CRC患者的研究表明，尽管来自于不同国家、不同人群的CRC患者具有不同的全身炎性反应，但mGPS仍是影响CRC患者预后的独立因素[70]。

Jafri等[71]于2013年开发了一种用于晚期肺癌患者的炎症与营养相关的预后指标——晚期肺癌炎症指 数 （advanced lungcancerinflammation index，ALI）。该指标由BMI、白蛋白和NLR组成，既能反映肿瘤相关的全身炎性反应，也能反映患者的营养状况。ALI与之前报道的指标或标志物的不同之处在于，ALI不仅包含NLR和白蛋白，还包含用于评估营养状况的非血清学指标——BMI。BMI被认为是评价营养状况最常用的指标之一，也是评价多种恶性肿瘤预后的有用指标[15,72]。ALI最初是为预测肺癌患者的预后而开发的，有研究已经表明它对肺癌患者的预后具有关键的预测价值[73-74]。近年来，逐渐有研究发现ALI也适用于胃肠道恶性肿瘤的预后评估。Feng等[75]研究发现ALI是食管鳞状细胞癌患者远期生存的独立预测因子。Yin等[76]的一项针对660例胃癌患者的回顾性研究显示，术前ALI可以有效预测接受胃癌切除术患者的短期和长期预后。我们的既往研究也证实了ALI是接受手术切除的CRC患者的短期和长期预后的独立预测因子，并且ALI比其他组成因子（ALB、NLR和BMI）能更有效地预测CRC患者的短期和长期预后[77]。Kusunoki等[78]回顾性分析298例结直肠癌患者的临床资料，结果表明低ALI是CRC患者的总体生存和无病生存的独立危险因素，他们认为ALI是接受手术治疗的CRC患者有用的预后预测指标。Pian等[79]发现术前ALI是CRC肝转移患者预后的独立影响因素。此外，还发现ALI对CEA＞5 ng/mL的CRC肝转移患者预后的预测效果更为显著。ALI是最近发现的一种新颖的炎症与营养相关的预后指标，该指标的特点是包含了全身炎性反应和营养状况两方面的协变量，是一种综合评估全身炎性反应和营养状况的指标。ALI作为各种类型癌症预后影响因素的潜力已逐渐被揭示，其临床应用价值不容忽视。

5 小结与展望

全身炎性反应被认为与CRC患者的不良预后密切相关。此外，患者的营养状态也是影响CRC患者预后的另外一个重要因素，越来越多的炎症相关和营养相关的指数被开发并应用于CRC患者的预后预测。但总体而言，单个指标对肿瘤预后的预测效能仍较低，多指标联合或许是提高预后预测效能的一种有效手段，未来在研究新的炎症与营养指标的同时，可以尝试进行联合多项指标检测。从单独的炎症与营养指标，到多炎症与营养指标联合，炎症与营养指标相结合或许有望成为CRC患者临床预后预测指标研究的方向。