丁苯酞治疗急性脑梗死作用的临床研究进展

娄永忠，王 涛

天津海滨人民医院，天津 300000

脑卒中目前是全球死亡和致残的第二大原因［1］。根据2016年全球疾病负担（GBD）评估，25岁以上人群的终生脑梗死风险从1990年的22.8%增加到2016年的24.9%［2］。一项对全球卒中负担的研究表明，2016年全球有8 010万例急性脑梗死病人，其中1 370万例为新发脑梗死，每年死亡的人数就达到550万［3］。有研究指出，2011年我国约有2.3亿心脑血管疾病患者，其中约2亿高血压患者，200万心肌梗死患者和700万脑梗死患者，每年有300万例心脑血管疾病患者死亡，占死亡总数的41%［4］。《中国心血管病报告2018》指出：我国目前心脑血管病患病人数达2.9亿，这2.9亿患者中，高血压患病人数高达2.45亿人，冠心病1100万人，脑梗死1 300万人［5］。

尽管从1990年到2016年，急性脑梗死全球年龄标准化死亡率已经降低了36.2%［3］，但仍然给全社会带来巨大的经济负担。英国在2013年期间，在脑梗死方面的总花费就高达89亿英镑，其中脑梗死造成的直接成本占49%，约44亿英镑，间接成本占24%，脑梗死后护理占27%［6］。在美国，2012年与脑梗死相关的年度直接医疗总费用达71.55亿美元增加［7］。我国脑梗死的年度绝对医疗费用，在2013年就已经超过美国，达到了77.7亿美元［8］。

急性脑梗死的治疗关键在于尽早再通或改善缺血脑组织的血液供应，挽救缺血半暗带的脑细胞，缓解缺血缺氧造成的继发组织损伤。目前对于急性脑梗死的传统治疗主要是通过影响血流动力学，例如溶栓和取栓治疗，但由于受到“时间窗”及出血风险的限制，使得很多患者疗效与预后较差。丁苯酞是我国在脑血管领域自主研发一类化学新药，是一种从芹菜籽中提取出的药物，其主要药物活性成分为由人工合成的消旋体dl-3-正丁基苯酞，它是一种脂溶性药物，能够直接通过人体血脑屏障发挥药效［9］。自2004年起丁苯酞就被广泛应用于治疗急性脑梗死及其后遗症［10］。本文就丁苯酞治疗急性脑梗死的作用机制、临床疗效及安全性评价三个方面综述丁苯酞对于急性脑梗死患者的治疗及预后影响。

1 丁苯酞治疗急性脑梗死的机制

丁苯酞具有多重药理作用，通过重构脑缺血区微循环、抑制神经细胞凋亡、保护线粒体、清除自由基、抗血小板聚集、抑制血栓形成、降低炎症反应、保护血管内皮细胞等作用，改善急性脑梗死神经功能缺损和预后［11］。试验表明，丁苯酞可降低脑梗死急性期患者血清中IL-6、IL-8、CRP、TNF-α，Lp-PLA2和hs-CRP等炎症因子的表达［12-13］；降 低 血 清 内 皮 素、TXA2FIB、DDI、TXB2、PAI-1水平，抗血小板聚集，抑制血栓形成，改善高凝状态［13-14］；减少颈动脉斑块大小和厚度［15］；增加血清循环内皮祖细胞数量，增强其向损伤区域的迁移能力［16-17］；升高血清血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）水平，促进新生血管形成［18］。此外，丁苯酞在抑制炎症和改善神经系统症状方面具有显著的功效。丁苯酞能显著影响上述细胞因子的表达与释放，减轻急性脑梗死神经细胞损伤，改善神经功能缺损和预后。

2 丁苯酞临床疗效和安全性评价

2.1 丁苯酞单剂治疗急性脑梗死

众多研究已经证实，在急性脑梗死常规用药的基础上加用丁苯酞软胶囊或丁苯酞注射液对于急性脑梗死患者均有显著疗效。韩毅等［19］纳入急性脑梗死患者120例，将患者随机分为研究组和对照组。研究组在常规治疗的基础上采用丁苯酞治疗，对照组仅给予常规治疗。结果表明研究组NIHSS评分、血黏度显著低于对照组，Barthel评分、健康相关生存质量（HRQL）评分显著高于对照组，丁苯酞治疗组的疗效显著增高。张和耀等［20］纳入80例急性脑梗死患者，随机分为对照组（40例）和治疗组（40例），对照组予常规治疗（氯吡格雷、他汀类药物、胞磷胆碱、血栓通），治疗组在对照组基础上加用丁苯酞软胶囊，共治疗两周。结果表明经治疗后治疗组第14天和30天的爱泼沃斯嗜睡量表（ESS）评分均显著高于对照组。张洋等［21］纳入70例急性脑梗死患者，随机分成对照组（35例）和丁苯酞组（35例），对照组予以脑梗死常规治疗（阿斯匹林、氢氯吡格雷、他汀类药物），丁苯酞组在对照组治疗基础上加用丁苯酞注射液，在发病后第14天，丁苯酞组NIHSS评分明显低于对照组（8.86±1.71 vs 9.86±1.70），NIHSS评分改善值明显高于对照组（3.94±0.67 vs 1.52±0.91）。北京协和医院崔丽英团队在2005年和2008年［22-24］，分别纳入了201例和197例患者进行丁苯酞药物有效性的研究，结果表明丁苯酞组NIHSS评分和Barthel指数在短期治疗后改善程度明显优于对照组。崔丽英教授团队在2013年的一项关于丁苯酞注射液加胶囊序贯疗法，90天治疗急性脑梗死的多中心、随机、双盲和安慰剂对照研究中，共纳入583名急性脑梗死患者［25］。结果表明，治疗90天后，丁苯酞组改良Rankin评分（mRS）明显优于对照组。

2.2 丁苯酞联合治疗急性脑梗死

2.2.1 丁苯酞联合依达拉奉治疗急性脑梗死 徐国卫等学者［26］以88例急性脑梗死患者为研究对象观察丁苯酞对于大脑中动脉狭窄所致的急性脑梗死的治疗效果，研究对象随机分为观察组和对照组，2组患者均给予常规治疗，在此基础上，对照组患者给予依达拉奉治疗，观察组患者在对照组治疗的基础上给予丁苯酞，连续治疗4周，结果表明观察组患者C反应蛋白（CRP）、IL-4水平低于对照组，与对照组比较，治疗后观察组患者NIHSS评分下降，Barthel评分升高，并且观察组患者治疗总有效率为95.45%明显高于对照组的77.27%。高宏艳［27］对318例急性脑梗死患者进行观察，随机分为两组各159例，对照组给予依拉达奉治疗，观察组在对照组的基础上给予丁苯酞软胶囊治疗，结果表明治疗后对照组的NIHSS评分和日常生活能力（ADL）评分均高于观察组。

2.2.2 丁苯酞联合尤瑞克林治疗急性脑梗死 张磊等［28］纳入90例急性脑梗死患者并根据随机数字表法分组，对照组实施常规治疗，研究组在此基础上行丁苯注射液联合尤瑞克林治疗，结果显示研究组治疗有效率明显高于对照组，同时脑部血流动力学、炎症指标均优于对照组，两组不良反应发生率无明显差异。另一项纳入18个RCT研究的Meta分析［29］显示：丁苯酞联合尤瑞克林组较常规治疗组，可以显著提高患者的总有效率、改善神经功能缺损评分（NIHSS）及日常生活能力评分（ADL），联合治疗组较单药组，可以显著提高患者的总有效率及改善NIHSS评分。

2.2.3 丁苯酞联合他汀类药物治疗急性脑梗死 张葆华教授团队［30］纳入86例急性脑梗死患者作为研究对象，随机分为对照组和试验组，各43例。对照组给予阿托伐他汀治疗，试验组在对照组基础上加用丁苯酞治疗。结果显示试验组NIHSS评分低于对照组，此外试验组血液流变学指标（全血高切黏度、红细胞压积、血浆黏度等）水平均低于对照组。蒋烽烽等［31］人则针对丁苯肽联合瑞舒伐他汀对急性缺血性脑卒中的疗效展开研究，该团队纳入急性缺血性脑卒中患者126例，根据治疗方式的不同分为丁苯酞组、瑞舒伐他汀组和联合组，各42例。结果显示联合组治疗后NIHSS评分低于丁苯肽组和瑞舒伐他汀组（P＜0.05），并且联合组治疗后TC、TG、LDL-C水平低于丁苯肽组和瑞舒伐他汀组，HDL-C水平高于丁苯肽组和瑞舒伐他汀组（P＜0.05）。联合组不良反应发生率略高于其他组，但差异无统计学意义。其他研究团队［31-32］也得出类似结果，相对于单独使用他汀类药物来说，联合应用丁苯酞与他汀类药物能促进患者神经功能恢复，改善神经功能缺损，提高治疗效果，并且安全有效无明显并发症。

2.2.4 丁苯酞联合氯吡格雷/阿司匹林治疗急性脑梗死于兰兰教授团队［33］选择符合纳入标准的92例急性脑梗死患者，根据不同治疗方案分为三组，A组：在常规治疗基础上给予阿司匹林治疗，B组：氯吡格雷+阿司匹林治疗，C组：丁苯酞联合氯吡格雷+阿司匹林。结果表明治疗7天和14天后，C组的NIHSS评分均明显低于A组和B组，C组Barthel指数评分及预后良好率明显高于A组和B组，并且三组出血事件发生率无明显统计学差异。宋洋等［34］纳入急性脑梗死患者50例，随机分为对照组与研究组，对照组只应用抗血小板聚集药物（阿司匹林、氯吡格雷），研究组在对照组治疗基础上联合应用丁苯酞治疗。结果显示接受治疗后两组患者IL-6、TNF-α水平以及NIHSS评分均较治疗前明显降低，但研究组降低幅度明显大于对照组。赵梦杨团队［35］纳入急性脑梗死患者78例，根据治疗方案分为对照组和观察组，对照组采用拜阿司匹林治疗，观察组在对照组基础上采用丁苯酞氯化钠注射液联合拜阿司匹林治疗，结果显示观察组总有效率（94.87%）明显高于对照组（69.23%），且观察组NIHSS评分低于对照组。

2.2.5 丁苯酞联合阿加曲班治疗急性脑梗死 闫斌等［36］纳入186例发病6～48 h内的分水岭脑梗死患者，随机分为对照组、丁苯酞组、阿加曲班联合丁苯酞组（联合组）；对照组按常规方法治疗，丁苯酞组在对照组的基础上加用丁苯酞注射液，联合组在对照组的基础上加用丁苯酞注射液及阿加曲班。结果显示，治疗14天及3个月后，在NIHSS评分和Barthel指数改善程度上，联合组明显优于丁苯酞组和对照组，治疗期间无明显不良反应发生。陈艳丽等［37］选取符合入选标准的50例急性脑梗死患者。研究对象随机分配到对照组与观察组，对照组患者采取阿加曲班治疗，观察组患者采取丁苯酞联合阿加曲班治疗。结果表明治疗后，联合治疗的观察组NIHSS评分、Barthel指数以及治疗总有效率均优于单一治疗的对照组。

2.2.6 丁苯酞联合阿替普酶治疗急性脑梗死 阿替普酶是临床上常用的溶栓药物，目前多项研究证明丁苯酞联合阿替普酶相对于单用阿替普酶治疗能够有更好的疗效。郭文敏等［38］纳入78例急性脑梗死患者作为研究对象，随机分为对照组和观察组。对照组患者给予阿替普酶溶栓治疗，观察组给予阿替普酶联合丁苯酞治疗，治疗时间均为两周。结果表明观察组患者的治疗总有效率（94.87%）显著高于对照组（76.92%），同时观察组患者的血多巴胺、5-羟色胺水平以及BI评分均显著高于对照组，两组患者不良反应发生率无明显差异。陈锦霞等［39］纳入120例急性脑梗死患者，随机分为观察组与对照组。观察组仅使用阿替普酶溶栓治疗，对照组在观察组基础上合并使用丁苯酞。治疗14天后，两组患者的NIHSS评分均低于治疗前，且对照组的评分明显低于观察组，同时对照组的炎症因子、脑梗死体积改善程度也优于观察组。此外赵秀杰［40-41］等人的研究均证明阿替普酶静脉溶栓同时联合丁苯酞注射液治疗效果确切，能够显著改善神经功能缺损情况，且安全性高。

2.3 丁苯酞改善急性脑梗死中远期预后

众多临床研究表明，丁苯酞能改善急性缺血性卒中患者短期预后，但中远期预后的文章较少［42］。其中，暨南大学附属珠海医院卓文燕团队进行了一项单中心，前瞻性研究，纳入68例急性缺血性脑卒中（发病72 h内，NIHSS评分4～25分）老年患者，以评价口服丁苯酞软胶囊6个月对老年缺血性脑卒中中远期预后的安全性及有效性。结果表明，丁苯酞治疗6个月后脑卒中复发率明显降低，侧支循环，NIHSS评分，Barthel得分较对照组改善明显，因此丁苯酞软胶囊能改善老年缺血性脑卒中中远期预后，且安全有效。

2.4 丁苯酞改善急性脑梗死后认知障碍

急性脑梗死后认知障碍是指在急性脑梗死后6个月内出现达到认知障碍诊断标准的一系列综合征，其含义不仅包括了急性脑梗死事件引起的认知障碍，而且包括了神经变性病如阿尔茨海默病在急性脑梗死后6个月内进展引起的认知障碍［43］。目前，多项临床研究验证了丁苯酞对急性脑梗死后认知功能的影响，其中包括7篇RCT研究［44-49］。多项临床研究表明丁苯酞能增加急性脑梗死后痴呆患者脑血流量；卒中后认知障碍评定量表［临床痴呆评定量表（CDR）和临床印象变化量表（CIBIC），简易智能精神状态量表（MMSE），蒙特利尔认知评测量表（MoCA）］评分较对照组有统计学差异，对改善急性脑梗死病人认知功能障碍具有一定作用；日常生活能力量表（ADL），对改善卒中后认知障碍病人的日常生活能力具有一定作用。一项多中心、随机、双盲临床试验中，丁苯酞治疗组血管性认知障碍患者的阿尔茨海默病评估量表认知的变化和基于临床医师的采访印象较安慰剂组明显好转，提示丁苯酞能有效改善皮质下血管性认知障碍患者的认知［50］。

综上所述，丁苯酞可以通过多种药理机制改善急性脑梗死神经功能缺损和预后，延缓梗死灶的进展，减轻急性脑梗死神经细胞损伤。大量临床研究也显示，在常规急性脑梗死的药物治疗方案中加用丁苯酞或丁苯酞联合其他药物治疗可以明显提高临床疗效和改善预后，未见严重不良反应相关报道。但现有临床试验质量参差不齐，高质量随机、双盲、对照试验少，尚需符合国际标准的多中心、大样本随机、双盲、对照试验对以上研究结果进行进一步验证。