2型糖尿病认知功能障碍的影像学进展

孙藤高,朱冬雪,尹昌浩,李思瓯

(1.牡丹江医学院；2.牡丹江医学院附属红旗医院，黑龙江 牡丹江 157011)

众所周知，糖尿病是一种发病率较高的疾病，而我国更是糖尿病大国。根据国际糖尿病联盟2019全球糖尿病地图数据统计显示我国20～79岁糖尿病患者数量已约1.164亿，居世界首位。糖尿病作为一种代谢异常疾病，长期存在血糖水平异常且随着疾病进展，出现血管及神经的损伤，从而导致心、脑、肾、眼等并发症的发生，其中糖尿病合并认知功能障碍作为潜移默化影响糖尿病人群生活质量的一种慢性并发症在发病过程中往往未能引起患者及临床工作者的高度重视及规范有效地进行早期临床干预。而目前发现广大糖尿病人群认知功能障碍的发生率显著升高，据一项大型回顾性研究统计糖尿病患者发生认知障碍的风险明显增加，其中1型糖尿病患者发生认知障碍风险比为65%，2型糖尿病患者患有认知障碍风险增加37%[1]。2型糖尿病伴认知功能障碍目前没有明确的定义，相关领域学者认为其可被称为“第三种痴呆”。患者的脑改变主要包括脑小血管病变、脑白质病变、脑灌注改变、脑容量改变、脑连接改变、脑代谢变化等。早期关于2型糖尿病患者认知功能改变的研究主要集中于脑解剖结构方面，20世纪末随着磁共振技术不断成熟，对于脑功能性改变、脑代谢性改变的研究日益增多，功能性磁共振成像，根据血氧依赖水平效应进行获取脑局部区域结构和功能的相关信息，应用磁共振波谱分析检测脑组织中部分代谢物质的波峰，从而计算代谢物质的含量，间接用于评估病情和疾病预后。近年影像技术的不断发展，一些基于磁共振技术基础上的脑组织物质计算分析逐步用于研究中，如基于体素形态学分析，其通过定量计算磁共振成像中每个体素的脑组织的灰质、白质密度或者体积的变化，反映个体之间解剖结构存在的差异。实验室研究及临床数据已经表明，糖尿病和认知功能障碍存在相关性。这包括轻度的认知改变，以及严重的认知功能障碍阶段的风险增加，包括轻度认知功能障碍和痴呆[2]。目前关于糖尿病合并认知障碍的研究较多，包括分子生物层次研究、细胞研究、动物研究等，近年来研究认为2型糖尿病认知障碍与胰岛素抵抗和β淀粉样蛋白沉积有关，随着科学技术进步，影像技术不断提升，从神经影像层面进一步探究其认知障碍的可能病因、病理生理机制、诊断以及治疗获得了一定的理论基础，用于支持解释糖尿病认知障碍的发生，为改善糖尿病认知障碍提供了新的研究方向。本文将对2型糖尿病患者认知功能障碍目前相关的影像学研究进展进行综述。

1 2型糖尿病患者认知功能障碍相关影像特征

1.1 微血管损伤2型糖尿病患者脑血管病主要表现为脑血管梗塞，梗塞病灶数目和血糖水平控制具有一定关系，另有一些表现为脑微出血,其认知减退程度且与出血个数相关，2型糖尿病脑梗死合并白质脱髓鞘改变较为常见，在MRI上表现为侧脑室两侧基本对称的脑白质斑片状影。目前关于2型糖尿病脑微血管损伤的影像学研究主要包括腔隙性梗死、皮质下白质病变等。据报道，患有2型糖尿病的人比无糖尿病的人腔隙性脑梗死的发生率更高，腔隙性脑梗死是由于阻塞了向大脑深部结构供应动脉血的穿支动脉所导致的，几项关于糖尿病认知障碍研究的荟萃分析显示，糖尿病与腔隙性脑梗死存在之间存在显著相关性[3]。近年来，不断有相关研究证实糖尿病与微血管障碍之间存在密切联系。Liu等[4]一项孟德尔随机化研究中发现2型糖尿病可致非卒中人群发生腔隙性卒中风险增高。Mansur等[5]则从分子细胞层面进一步研究发现，高葡萄糖浓度下，小胶质细胞/巨噬细胞极化可能会向促炎表型转移，进而损害少突胶质前体细胞分化和脑白质的修复，从而导致认知功能障碍的发生。而Verdelho等[6]研究表明基线时的严重白质变化可以预测患者的认知能力下降，而不受年龄，文化程度和颞叶萎缩的影响。虽然目前已知2型糖尿病会加重脑白质损伤，但具体机制尚不明确，另外不可忽略的是，各个研究中存在影像技术的参数设置、病灶大小界定上、计算方法差异等问题，可能会造成一定影响，但是目前磁共振成像技术已经可以在结构空间上用于评估脑内微血管的损伤，并进一步量化，来研究其与2型糖尿病患者认知功能障碍之间的特定联系。然而，在临床工作中观察到认知障碍患者中有很大一部分在MRI上未显示明确的血管病理，因此，需要考虑是否存在其他病因。

1.2 脑灌注改变2型糖尿病患者微血管损伤可致脑血流量灌注发生变化，神经影像学上关于脑血流量与2型糖尿病认知障碍关系的研究较多，但结果差别较大。在一项长达8年纵向研究中指出在糖耐量减低组的受试者中发现额叶、顶叶和颞叶皮层区域脑血流量显著降低，但是也有一些额皮质和颞皮质的大脑区域血流量显著升高[7]。Rusinek等[8]在研究中统计结果指出有胰岛素抵抗的2型糖尿病患者脑血流量皮质灌注低7.5%，而2型糖尿病的认知障碍是否混杂年龄因素导致认知功能下降，在Bangen[9]等研究中，控制相关混杂因素后，结果表明，脑血流量与年龄、性别和相关血管危险因素无关，发现患有2型糖尿病的非痴呆老年人的脑血流量降低，然而研究没有发现2型糖尿病和非2型糖尿病的受试者在脑结构(感兴趣区域的皮质厚度或脑容量)方面存在显著差异，这表明脑血流量改变有可能独立于脑萎缩而发生，并且可能先于以往研究中确定的结构改变；另外该结果还表明，使用动脉自旋标记MRI测量的脑血流量可能反映了2型糖尿病和相关疾病认知下降风险的早期重要标志，而与大脑结构的变化无关，并且它可能是预防2型糖尿病认知下降的可行干预目标。另外，灌注不足可能是在患有2型糖尿病的成年人中经常观察到的认知减退的基础，因而，脑灌注的改变可能成为监测早期2型糖尿病认知障碍的一个具有指导意义的预警标志物，但仍需进一步的研究并排除其他混杂因素所致的脑血流量的变化。

1.3 脑结构性连接改变从病理生理学角度上研究认为，排除年龄增长造成正常的脑老化因素导致伴认知障碍的2型糖尿病患者，出现脑萎缩的原因主要为脑组织内糖基化终产物的不断聚积，其水平升高可促使细胞外淀粉样斑块堆积以及细胞内神经元纤维出现不同形状的聚集，而淀粉样斑块与神经元纤维缠结对神经元细胞产生细胞毒性，进而引起脑萎缩。影像学通过基于体素形态学分析对全脑容积及白质、灰质的体积进行定量研究，表明脑萎缩与信息提呈处理速度、执行能力下降存在相关性，NicoleT.Milne[10]等在研究中发现2型糖尿病可能会发生海马不对称萎缩，右侧萎缩比左侧更大，这可能是导致认知障碍的发生的原因，但这些横断面研究需要进一步验证，或许有助于进一步深入了解2型糖尿病认知障碍的病因机制。而Cui等[11]在研究中指出2型糖尿病患者双侧海马、左杏仁核和右壳核中皮质下灰质体积减少，此外，研究还发现2型糖尿病患者的餐后血糖与左侧海马灰质量呈显著相关，机体长期处于高血糖状态会加速脑萎缩。2型糖尿病被证明与更显著的认知能力下降有关，在Groeneveld的研究中已经证明2型糖尿病与加速脑萎缩有关[12]，然而，尚无已发表的研究同时探索2型糖尿病患者的脑萎缩和认知能力下降的确切联系，且尚不明确脑萎缩在2型糖尿病与认知能力下降之间所发挥的具体作用。在青年人关于2型糖尿病认知障碍的研究中发现，此类人群的即刻记忆、延时记忆、信息处理速度以及执行能力可能存在加速下降，早在青年人确诊2型糖尿病后的4年，认知障碍就很明显，并且随着时间的推移而发展[13]。2017年，布雷迪(Brady)等人[14]将体重控制在健康范围内和针对认知测试的标准化人群相比，评估了患有2型糖尿病的青年人的认知功能和行为，在这项研究中发现，患有2型糖尿病的小组在记忆域，处理速度和语言方面的认知测试得分较低。在另一项影像学研究中观察到，在患有认知障碍的2型糖尿病患者中，颞叶和皮层下灰质占主导地位的体积减少，认知障碍患者的整体脑容量减少了0.6个标准差单位，与正常脑老化的五年相当[15]。另外Choi等[16]研究结果则进一步探索了脑结构性变化部位，证明了2型糖尿病患者存在前额叶皮层损害(灰质密度降低)，并且损害与总体认知能力下降和血糖控制不良有关。关于2型糖尿病患者的脑萎缩特定区域目前暂无统一意见，在实验数据中，各研究受试者基本临床特征，如年龄、病程、糖化血红蛋白指标、胰岛素抵抗程度等存在较多差异，另外各研究采用的影像图层处理技术、脑各区分割、体积计算方法不同，可能是各研究成果之间出现差异化的原因。但目前研究成果显示磁共振可以通过对不同区域的脑萎缩的量变进而推测2型糖尿病患者脑功能异常。2型糖尿病患者脑微血管损伤、功能减退导致的离子紊乱，处于高血糖状态下，钙离子稳态被破坏，细胞蛋白水解酶被激活，加上体内胰岛素长期分泌不足或利用障碍，脑细胞出现凋亡、脑白质脱髓鞘等变化，进而导致认知功能的损伤。利用影像学检查磁共振扩散张量成像技术可以初步揭示脑组织如何影响神经细胞连接，一项研究[15]中所有入组者均接受3.0 T MRI检查，用自动分割方法获得脑容量和白质高密度容量，用扩散张量成像和纤维束摄影术评估白质连通性，在该项研究中发现，与无认知障碍的患者相比，有障碍的患者的灰质体积较低，尤其是在右颞叶和皮层下脑区域；有认知障碍者和无认知障碍者的白质体积和白质连通性也降低，尽管无统计学意义。Milne等[10]研究表明双侧海马体积大小和认知变量之间存在部分相关性结果，左海马体积与注意力速度(注意力强度)呈负相关。相反，右侧海马体积和更大的左向不对称性与注意力速度，情景记忆的质量，执行功能和语言表达流畅性均呈负相关。研究证明磁共振扩散张量成像技术可以显示2型糖尿病患者不同脑区脑功能的改变，这将帮助用于更深层次探究2型糖尿病患者发生认知功能障碍的病理生理学机制。Garcia-Casares采用基于体素的形态学(基于体素形态学分析)评估了2型糖尿病受试者和年龄，性别相似的对照者的灰质密度，并控制了脑容量和心血管危险因素(身体质量指数，血压，降脂、降压治疗，总胆固醇，低密度脂蛋白，甘油三酸酯和吸烟等)，发现2型糖尿病组在运动前皮质，前扣带回皮质，颞上回的喙状极的灰质密度较低，该研究表明糖尿病病程长、胰岛素抵抗程度重、糖化血红蛋白高与额、颞叶区域灰质密度降低和脑葡萄糖代谢减低有关[17]，这可能是导致2型糖尿病患者出现认知功能障碍的原因。

1.4 脑功能性连接改变血管内高水平血糖浓度具有高渗透性，促使神经区域的自身免疫性损伤、脑微血管病变，以及胰岛素不足对神经突触的影响，从而造成2型糖尿病患者脑功能的损伤。现阶段通过静息态功能磁共振成像可以检测2型糖尿病患者脑局部区域的血流动力学变化，以血流信号变化反映神经元活动，用于脑部功能定位，证明在静息态下2型糖尿病患者表现出较差的执行和记忆力。Chen等[18]研究认为2型糖尿病患者在不同工作记忆负荷下，大脑激活模式发生改变，表明在不同的工作记忆负荷下，2型糖尿病患者的脑部激活模式发生了变化，低负荷时左下额回的激活减少，高负荷时左中额回和上额回的激活减少。因此，随着工作难度的增加，在额叶皮层中发现了更多的激活减弱区域。此外，该研究还发现较低的上额回激活与较差的认知功能有关，这为2型糖尿病患者在不同工作记忆负荷下大脑激活模式的变化提供了新的见解。具体而言，相对于低工作记忆负荷，更多的额叶区域在高工作记忆负载下显示出激活减少，这项研究则表明了与糖尿病引起的工作记忆功能障碍有关的特定脑机制，为有关2型糖尿病认知障碍基础的神经机制提供了证据，并可能建立潜在的基于影像的生物标记物，进一步指导患者进行早期预防，制定临床治疗方案以改善2型糖尿病导致的认知功能障碍，但这需要进一步的纵向研究来证实。马斯特里赫特研究则进一步探究了功能性脑网络是否在2型糖尿病和前驱糖尿病中受到影响，该研究纳入47名糖尿病患者，47名前驱糖尿病患者和45名对照参与者接受了详细的认知测试和静息状态功能磁共振成像，分别进行图形理论网络分析以研究功能性脑网络的改变，结果发现与对照组相比，糖尿病人群显示出脑网络功能的改变，另外研究还发现患有前驱糖尿病的入组人群脑网络功能测量值处于糖尿病患者和正常对照组人群之间，患有2型糖尿病的参与者功能性脑网络发生了改变，并且这种改变在前驱糖尿病阶段就已经明显降低到稍低的水平，暗示脑网络的功能重组可能是作为认知下降的补偿机制[19]，该项研究为功能图网络测量提供了新的见解，并有可能作为早期MRI生物标记物，用于检测与认知能力下降有关的细微脑部改变。

1.5 脑代谢研究2型糖尿病及合并症发生时，葡萄糖代谢受到影响，胰岛素抵抗可一定程度反映认知功能下降，作为预测因子。其中大脑中的胰岛素作用产生多种行为和代谢效应，影响饮食行为，外周代谢和认知。在2型糖尿病以及衰老和痴呆中可以观察到脑胰岛素作用的紊乱。因而，中枢神经通路的胰岛素敏感性降低，称之为脑胰岛素抵抗，可能是构成代谢障碍与认知功能障碍的联合病理特征[20]。现代神经影像学方法提供了探测脑胰岛素作用的新方法，揭示了胰岛素对全球和区域脑代谢物质及功能的影响。目前主要应用质子磁共振波谱分析测定脑代谢物水平，所检测的代谢分子的变化可能是诱发糖尿病认知功能障碍发生的结构基础，这些分子的积累还可能加重认知功能障碍，如氮-乙酰天门冬氨酸、肌醇、肌酸、谷氨酰胺、胆碱等。研究发现左侧海马肌醇和肌酸水平升高，左侧海马神经元的密度未发生改变，神经胶质细胞密度显著降低，并且与2型糖尿病患者的认知障碍存在一定关联[21]，而近来Yang等人[22]也在一项对照研究中使用波谱分析技术检测到在2型糖尿病患者中，认知障碍与左侧海马氮-乙酰天门冬氨酸/肌酸比值相关。这均与之前Santhakumari[23]等的一项系统评价中分析认为2型糖尿病患者的脑代谢产物，包括氮-乙酰天门冬氨酸、肌酸、胆碱、肌醇,谷氨酰胺均发生了显著变化有着相似之处，表明长期葡萄糖代谢异常状态下可出现特定区域的糖尿病性脑损伤。应用磁共振波谱分析可以作为检测认知障碍早期生物预警标志物的一项重要诊断方法，还可以为糖尿病个体化精准治疗提供启示，并有可能在未来的研究中揭示糖尿病引起的脑损伤的机制。

2 展望

目前尚无成熟的生物标志物可用于符合糖尿病相关认知功能减退标准的更细微的认知功能障碍的临床评估。关于2型糖尿病认知功能障碍的大量影像学探索多为横断面研究，定位脑解剖结构、脑功能改变以及脑代谢变化等，纵向研究较少，且随访时间一般较短。而糖尿病是慢性代谢性疾病，将来的研究可扩大样本量，进行更为合理的前瞻性纵向研究，结合不断创新的影像学技术继续完善对2型糖尿病的病理生理特点分析，应用具有意义的生物标志物指标，预测可能发生认知障碍的风险，进行早期临床干预，积极改善预后。