纤支镜肺泡灌洗治疗多重耐药菌肺部感染的研究进展

王玉娇 综述，刘 琼 审校

(重庆医科大学附属第一医院急诊医学科，重庆 400010)

重症监护病房(ICU)患者具有病情危重、免疫力低下等特点，且多数患者常无法实现自主咳痰，所以，并发肺部感染的可能性较大。此外ICU侵入性操作相对较多，易引起肺部感染加重；对肺部感染患者其治疗主要为应用抗生素，但近年来由于抗菌药物的广泛、大量及不合理应用导致ICU肺部感染多重耐药菌(MDR)检出率增高，极大影响了患者的治疗及预后[1]。

对常用敏感的3种以上(包括3种)的抗生素均耐药的细菌称为MDR。泛耐药、全耐药也在MDR的范畴内。MDR定植是庞大的细菌库，可能导致潜在的医院感染的暴发，MDR感染的发生和流行已成为一个社会问题[2]；MDR感染时一方面会使患者原有的病情加重；另一方面临床治疗的困扰和挑战随之而来,故有效降低了MDR的产生,并且阻断MDR的传播是医护人员的工作,同时也是国家的任务之一[3]。因纤维支气管镜(纤支镜)的广泛使用，使其对呼吸系统疾病的诊治作用越加显著[4]。ICU采用纤支镜辅助治疗MDR所致肺部感染的方法相对于传统治疗方法而言具有特有的优势且疗效更好，现将纤支镜肺泡灌洗治疗MDR肺部感染的现状综述如下。

1 MDR耐药性及其所致肺部感染的发病现状

近年来,MDR检出率呈飞速上升趋势,革兰阴性(G-)杆菌是其代表，同时临床抗感染治疗也迎来了巨大挑战。为了解耐药菌的演变，从而更好地阻断耐药菌流行、播散，细菌耐药监测是最重要的基础工作之一[5]。中国细菌耐药监测网细菌耐药性监测表明，革兰阳性菌占29.2%,G-杆菌占70.8%[5]。当然不同地区和医院因使用抗生素的种类、剂量不同，从而使临床分离菌株的分布及耐药性差异很大。中国细菌耐药监测网细菌耐药性监测结果表明，临床分离菌对常用抗生素的耐药率仍呈上升趋势，其中G-杆菌耐药情况较为严重,铜绿假单胞菌(PA)耐药率接近30.0%,鲍曼不动杆菌耐药率接近70.0%，肺炎克雷伯菌耐药率在15.0%以上[5]。

全国细菌耐药性监测结果显示，G-杆菌：(1)肠杆菌科细菌对替加环素耐药率均小于2.3%,多数菌属耐药率低于10.0%(除克雷伯菌属外)，对碳青霉烯类抗菌药物敏感性较高,文献[6]与全国监测数据相同，另外胡志军等[7]尚未监测到对替加环素耐药的碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌。但已有文献报道出现替加环素耐药株[8],提出警示，一旦出现对替加环素及多粘菌素均耐药的泛耐药肺炎克雷伯菌，将会危及人类健康。碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌主要分离自ICU、神外科、呼吸内科、老年科等,可能与患者自身低免疫状态及基础疾病和进行侵入性操作有关[9-10]，肺炎克雷伯菌对美罗培南耐药率从2005年的2.9%上升到了2017年的24.0%，对亚胺培南耐药率从2005年的2.9%上升到了2017年的24.0%，耐药率的升高接近了8倍之多，且肺炎克雷伯菌每年分离率也呈升高态势，较2016年增加了0.87%。(2)不动杆菌属(鲍曼不动杆菌占90.0%以上)对美罗培南、亚胺培南耐药率分别为69.3%、66.7%，且检出率略有增加。廖一群等[11]分析的某医院2015-2017临床分离的鲍曼不动杆菌药敏试验结果显示，其对临床常用抗生素呈高度耐药性,大都保持在50.0%以上，尤其对亚胺培南耐药率3年来维持在75.0%～81.0%,但对替加环素敏感性在50.0%以上，PA对常用的抗生素较敏感,大都在40.0%以下，但对亚胺培南耐药率呈逐渐上升趋势,从 2015 年的 22.3%上升到了2017年的39.8%，与2016年耐药性数据比较,PA对碳青霉烯类抗生素的耐药率(分别为23.6%、20.9%)继续呈下降趋势，检出率持平。

我国2017年细菌监测分离出的革兰阳性菌主要是从无菌体液中分离出的，最多见者为金黄色葡萄球菌,其次为肠球菌属，再者是凝固酶阴性葡萄球菌(仅包括脑脊液、血液、脑脊液等无菌体液分离菌)。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)中对甲氧苄啶-磺胺甲唑敏感的菌株占91.6%；耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌中86.2%的菌株对利福平敏感，未发现对万古霉素耐药的菌株。肠球菌属中粪肠球菌与屎肠球菌中均有少数的耐万古霉素菌株，二者相比较而言粪肠球菌对大多数测试的抗菌药物(不包含氯霉素)耐药率均明显比屎肠球菌低；肺炎链球菌属的非脑膜炎株儿童株无论是青霉素耐药株还是敏感株比例均较2016年下降，但中介株较2016年有所上升[6]。汪加朋等[12]和刘金花[13]研究发现，金黄色葡萄球菌对替加环素、万古霉素、利奈唑胺敏感性均较高，金黄色葡萄球菌对甲氧西林完全耐药。刘金花[13]分析了某医院老年肺部感染患者痰液培养结果显示，MRSA对四环素、左氧氟沙星、复方新诺明、庆大霉素、红霉素耐药率分别为75.0%、80.0%、80.0%、85.0%、90.0%。而甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌对上述抗生素的耐药率依次为17.8%、12.1%、8.9%、33.3%、35.6%，MRSA对上述所列抗生素耐药率均高于甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌。

总之，临床分离菌对常用抗菌药物耐药率日益增长，尤其是多重耐药的G-杆菌[7]，为使耐药监测工作价值得到最大发挥，需加大对临床使用抗菌药物的管理力度，加强对医院感染的防控，同时在细菌耐药监测工作进行之际注重实验室与临床工作的沟通。

2 MDR所致肺部感染的治疗现状

近年来,临床抗感染治疗迎来了极大挑战，原因之一是以G-杆菌为代表的MDR检出率呈快速上升态势[5]。MDR所致肺部感染的治疗方案主要有单用抗生素治疗、中药治疗、抗生素联合纤支镜肺泡灌洗等。

2.1抗生素治疗 基于某地区流行病学调查情况及细菌对抗菌药物耐药性的了解，提高治愈率的可行性方法是定期更新合适的抗生素[14]。

2.1.1鲍曼不动杆菌所致肺部感染 鲍曼不动杆菌占不动杆菌属的绝大多数，此菌对米诺环素耐药率为44.4%，对舒普深耐药率为43.5%，对替加环素及多粘菌素B耐药率均在10.0%以下，对其他测试药物耐药率多大于40.0%[5]。汪加朋等[12]对ICU肺部感染患者痰液进行了药敏试验及耐药性分析，结果显示，多重耐药鲍曼不动杆菌对阿米卡星较敏感。依据专家共识，对多重耐药鲍曼不动杆菌感染患者根据药敏试验结果选用舒普深、碳青霉烯类抗生素或氨苄西林/舒巴坦,也可联合使用氨基糖苷类药物或氟喹诺酮类抗菌药物[15]。

2.1.2PA所致肺部感染 PA感染患者主要的治疗方法为使用抗菌药物，其杀菌效果较好，可很好地控制患者病情[16]。吴黎黎等[17]研究表明，PA对美罗培南、阿米卡星、亚胺培南等尚较敏感，耐药率最高的是庆大霉素。HARADA等[18]将美罗培南用于治疗PA感染患者取得了良好的临床疗效。头孢他啶也是临床常用治疗PA感染的抗菌药物之一,抗菌效果较好[19]。然而近年来,伴随着抗生素的不合理、广泛使用,使PA多重耐药性呈逐渐升高趋势,导致使用单一抗菌药物治疗PA感染患者疗效欠佳,同时给临床抗感染治疗带来很大困难。李娟娟等[20]研究表明，在ICU经验性使用碳青霉烯类药物是产生MDR-PA的独立危险因素。曾菁等[21]研究表明，阿米卡星和头孢他啶联合用药对PA感染患者进行临床干预可显著提高疗效，且较安全。吴惠等[22]将美罗培南联合头孢他啶用于治疗MDR-PA感染患者，结果显示，二者联合应用后抗菌作用呈协同、相加作用，取得了较好的临床疗效。

2.1.3肺炎克雷伯菌所致肺部感染 对多重耐药肺炎克雷伯菌感染患者给予合理抗生素方案是医生面临的一个挑战[23]。目前，有2种方法较常用，一种是大剂量使用一线抗菌药,如美罗培南、氟喹诺酮类和氨基糖苷类等，但有导致药物中毒的可能；另外一种是使用二线抗菌药，依据药敏试验结果使用敏感抗菌药物，如庆大霉素、多粘菌素和替加环素[24]，但多粘菌素和庆大霉素的肾毒性及神经毒性限制了其单独使用。虽然替加环素对大多肠杆菌科细菌均具有抗菌活性，但有学者指出，单独使用效果欠佳，且单独使用易产生耐药性[25]。

2.1.4大肠埃希菌所致肺部感染 大肠埃希菌所致肺炎多为医院内肺炎，是ICU呼吸机相关性肺炎的主要病原菌[26]。随着大肠埃希菌耐药性不断增加，WHO认为，大肠埃希菌是呼吸机相关性肺炎的主要威胁[27]。多项研究表明，产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)大肠埃希菌对舒普深、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦耐药率均较低(<20.0%),对头孢噻肟、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶、哌拉西林、头孢曲松、环丙沙星耐药率均较高(>80.0%)[12-13,28]。王亚华等[28]研究还表明，产ESBLs大肠埃希菌对亚胺培南、美罗培南、厄他培南耐药率仅为0.23%～1.13%，可经验性应用碳青霉烯类抗菌药物。

2.1.5多重耐药金黄色葡萄球菌所致肺部感染 RUBINSTEIN等[29]发现,利奈唑胺治疗MRSA肺炎的效果较万古霉素显著。祁国杰[30]发现，治疗MRSA肺炎去甲万古霉素的疗效和安全性与利奈唑胺相似。KIRUI等[31]研究表明，靶向激光治疗可增强抗生素对MRSA生物被膜的破坏作用，从而增强抗生素的杀菌功效。

2.2中药治疗 中药治疗独特的优点为天然、价格低、毒性低，甚至无毒、靶位多、无残留且安全等[32]。其通过对各种MDR耐药性产生的机制为作用靶点，且可提高患者自身机体免疫力[33]，从而对MDR发挥作用。

2.2.1单药治疗 潘杰等[34]发现，黄连对MRSA抑菌效果显著，而黄岑不仅对耐青霉素肺炎链球菌抑菌效果最为明显，且对耐红霉素的溶血性链球菌抑菌作用也最为显著。刘芬等[35]将地榆、秦皮、石榴皮等36种中药进行抑菌作用筛选，体外抑菌试验结果显示，筛选出23种中药材对产ESBLs大肠杆菌具有抑制效果，其中抑菌效果最为明显的是五倍子。而刘瑜新等[36]还发现，通过乙醇提取有效成分比通过水提取的有效成分对多重耐药金黄色葡萄球菌抑菌功效强。单味或是复方中药对病原菌均有很好的抑制和杀灭功效[37]。徐航等[38]进行的体外研究表明，草果挥发油不仅具有很强的抗MRSA功效，且能逆转MRSA对β-内酰胺类药物的耐药性，为研究新型的抗MRSA中药新药提供了可能。

2.2.2复方制剂治疗 复方制剂由多味中药配伍而成。因复方制剂中每味药材均发挥了各自功效，故其疗效达到了最大化，因而是抗MDR的一个有效武器。刘秀玮等[39]用哌拉西林作为对照组，对中药痳鱼石黄汤进行体外抑菌试验，对比其与替考拉宁的抑菌作用，结果显示，痳鱼石黄汤对MRSA的抑菌效果与替考拉宁相同，且其用于治疗无论是否耐药的金黄色葡萄球菌感染疗效均较佳。宋志香[40]研究表明，金银花组方——痰清热注射液与万古霉素、利奈唑胺具有协同抗菌作用，对MRSA肺部感染患者联合用药缩短了抗生素使用时间，减少了药物不良反应。

2.2.3中西药联用 中药虽然抑菌效果不及抗生素，但中药治疗不易产生耐药菌，因此，中西药联用可优势互补，研究人员的研究方向是二者联用达到更有效的抑菌、杀菌作用。房华等[41]采用煎煮法获得五倍子、小檗碱等5种中药提取液，采用稀释法进行体外抑菌试验，结果显示，5种中药提取物均对MDR-PA具有抑菌功效，抑菌效力最强的是五倍子，中药和西药联合使用的研究结果显示，小檗碱和亚胺培南联用临床疗效最佳，二者联用后不但各自药物浓度降低，且各自对MDR-PA抗菌作用的敏感性表现为增加。OLIVA等[42]通过体外试验发现，松香精油无论是单用还是与抗生素联用均是一种潜在的有效抗MDR药物。

2.3纤支镜肺泡灌洗 MDR所致肺炎主要见于抵抗力低下、反复使用广谱抗生素、老龄及行气管插管或经气管切开等侵入性操作者。而纤支镜肺泡灌洗是一种相对无创治疗肺部疾病的方法，这种方法可避免损伤支气管黏膜，通过生理盐水稀释深部痰液，清除肺部病原菌，且可送检支气管深部痰标本，增加病原菌检出率，从而指导临床抗生素的使用。刘玲等[43]利用纤支镜肺泡灌洗联合局部注入敏感抗生素治疗MDR引起的重症肺炎，结果显示，患者体温及血常规恢复正常时间、使用抗生素时间、住院时间均明显缩短。吴漾[44]研究表明，在常规使用抗生素的基础上使用纤支镜肺泡灌洗对MDR导致肺部感染患者肺功能、血氧分压、氧合指数等各项临床指标均具有很好的改善作用。

3 纤支镜在临床中的应用

纤支镜集诊断与治疗于一身，备受内科医师的青睐，其操作简单，临床医师较易掌握，且具有以下优点：(1)由于纤支镜是在直视下进行操作，故可将对气道黏膜的损伤减到最小；(2)可送检气管深部痰液标本，提高病原菌检查结果的可靠性，为临床抗生素的使用提供了指导依据；(3)可经纤支镜多次注入生理盐水，从而彻底清除气道内痰栓、痰液等，进而改善患者通气情况，纠正低氧血症，同时也可对影像学检查提示病变的部位进行重点灌洗，从而减少肺部细菌数量；(4)纤支镜可对全肺叶进行灌洗。

4 小结和展望

随着抗生素的广泛及不合理使用耐药菌株逐渐上升，MDR导致的肺部感染的治疗难度也上升，除针对耐药菌株研发新的抗生素、中药治疗MDR感染外，纤支镜肺泡灌洗可作为一种可行的方法用于MDR所致肺部感染的治疗。已有相关文献报道，使用纤支镜肺泡灌洗联合抗生素治疗MDR所致肺部感染，因纤支镜能深入患者支气管对深部痰液进行冲洗，必要时可采用药物注射治疗，不仅能改善患者肺功能，使抗菌药物疗程缩短，还可减少住院费用，是一种值得推广应用的临床治疗手段[43-44]。无论是从减轻国家对MDR所致的肺部感染方面的治疗压力和负担的角度，还是从患者本身的病情出发，纤支镜肺泡灌洗均发挥着重要作用，在未来的医疗领域纤支镜的应用有望进一步加大。