中医药治疗去势抵抗性前列腺癌的临床研究进展*

王勇，王超，牛远杰

（天津医科大学第二医院，天津市泌尿外科研究所，天津 300211）

前列腺癌是常见的泌尿生殖系恶性肿瘤。近年来，随着中国人均寿命的延长、生活方式与饮食结构的变化及筛查的开展，前列腺癌发病率显著上升，且在初诊时多数已属中晚期[1-2]。内分泌治疗是晚期前列腺癌患者的基础治疗手段，但经过中位时间18～24个月后，患者绝大多数均进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。常规的内分泌治疗无效后患者将面临疾病进展、生活质量下降及生存期缩短等问题[3]。近几年，在中医理论指导下，中医药方法在治疗CRPC，延长患者生存期，提高生活质量等方面取得了显著进展。

1 中医对CRPC发病机制的探讨

中医理论中对CRPC无明确记载，但本病相关的临床症状，即尿流改变、小便不畅、血尿、尿频、尿潴留、尿痛等，应属中医范畴的“尿血”“积聚”“癃闭”“癥瘕”“淋证”等病。肾藏象学说认为肾藏精，主生殖，开窍于前后二阴。《灵枢·经脉》曰：“肝足厥阴之脉，起于大趾丛毛之际，上循足跗上廉，去内踝一寸，上踝八寸，交出太阴之后，上腘内廉，循股阴，入毛中，过阴器，抵小腹，挟胃，属肝，络胆，上贯膈，布胁肋，循喉咙之后，上入颃颡，连目系，上出额，与督脉会于巅；其支者，从目系下颊里，环唇内；其支者，复从肝，别贯膈，上注肺。”由此可知前列腺由肾所主，肝经从此巡行，脾胃与之关系密切。中医对于前列腺癌的病因病机的认识尚无定论，多责之于正气亏虚，以肾、脾、肝三脏虚为主，膀胱湿热是前列腺癌发病的重要因素。陈志强教授[4]对1 600例大样本证候调查分析，提出前列腺癌总的病因病机特点为本虚标实、以虚为主，分期辨证规律特点为：早期前列腺癌以邪实为主，主要以湿、痰、瘀、毒为多见；晚期本虚标实，虚实夹杂，以虚为主，虚证以气阴两虚或脾肾两虚为多见。贾英杰教授[5-7]认为前列腺癌病位在前列腺，并与肝、脾、肾联系密切。前列腺癌基本病机为“脾虚湿困，气虚毒瘀”。前列腺癌发展至终末期，正气愈加受损，正虚无力抗邪外出，毒邪进一步扩散发为CRPC。CRPC病变脏腑主要在肾，随着患病时间绵长，久病累及脾脏，脾肾亏虚是CRPC的主要发病机制。陈炽炜[8]对71例两年进展为CPRC的患者回顾性分析得出，普通前列腺癌与早期进展CRPC的前列腺癌患者在辨证分布相似，辨证以脾肾亏虚证型为最常见，其次是痰凝血瘀、湿热蕴结，最少见的是气阴两虚。

前列腺癌的发生发展中，虚、毒、瘀、湿相互影响，互为因果。早期以湿热、癌毒互结为主；手术治疗期以气血亏虚为主；内分泌治疗期以阴阳失调为主，兼夹湿、毒、瘀；化疗期以脾肾虚为主，兼夹瘀、毒、湿；晚期以肾阳亏虚、正气衰竭为主，兼夹瘀、毒。CRPC多是经过前期的手术、内分泌治疗、放疗及化疗等，属于晚期前列腺癌。患者正气受损，气血耗伤，阴阳失衡，致使癌细胞“乘虚而入”，出现复发甚至转移。因此，对于CRPC可概括为本虚标实、脾肾两虚、阴阳失调，兼有湿、痰、瘀、毒。因此，对CRPC的治疗，中医上针对脏腑症状辨证，从脾、肾着手，提出扶正为主，祛邪为辅的诊疗思路。此阶段主治疗要目的在于扶正祛邪，减毒增效，提高患者生存质量，延长生存期[9]。

2 中医治疗CRPC相关治疗药物、疗效及机制

2.1 中药复方

2.1.1 CRPC的治疗 国内相关临床研究在多西他赛化疗基础上加用扶阳化瘀方，探讨中西医结合治疗CRPC的疗效。结果显示，经过24周治疗，加用扶阳化瘀方可有效降低患者的前列腺特异性抗原（PSA）。同时发现患者体力状况、生活质量、中医症状评分得到明显改善[10]。陈刚[11]研究发现应用中医扶正抑瘤法治疗晚期前列腺癌能有效抑制病情发展，减少病症带来的痛苦，有效增加晚期前列腺癌向激素非依赖性前列腺癌转化的中位时间，减少由疾病引起的远处转移、肾功能不全、血尿等并发症的发生概率，临床效果显著，值得应用于临床治疗。张立国等[12]研究指出晚期前列腺癌患者在西医常规治疗基础上，加用中医扶正抑瘤法治疗可延长生存期，提高患者生存质量。

相关的研究进一步探讨扶阳化瘀方的的作用机制。作用机制考虑可能与其方剂中有效成分槲皮素抑制了前列腺癌进程中的上皮间充质转化过程，促进了细胞凋亡并激活了PI3K/Akt信号通路[13]。此外，姜黄素可抑制肿瘤血管生成及侵袭能力，并通过阻遏多种不同信号通路发挥抗肿瘤作用[14]。这为扶阳化瘀方的疗效评定提供了理论基础。此外，扶正抑瘤方能显著促进细胞免疫及血清中细胞因子活性，干扰肿瘤细胞DNA的合成及上调凋亡因子的基因、蛋白的表达而促进肿瘤细胞凋亡，通过改变肿瘤细胞内超微结构抑制肿瘤生长，抑制肿瘤细胞与快速生长及复制相关因子和蛋白的表达，抑制血管生长因子及其受体表达而调节肿瘤血管生成[15]。扶正抑瘤方还能抑制前列腺癌PC-3细胞的增殖，可能与诱导肿瘤细胞凋亡有关[16]。邵继春等[17]研究发现基于扶正抑瘤中药复方可诱导前列腺癌DU-145细胞凋亡，抑制细胞增殖。作用机制可能是诱导前列腺癌细胞中凋亡相关的Bax、Caspase-3表达增多，也可能与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达增高相关。周仕轶等[18]研究显示扶正抑瘤中药复方可抑制前列腺癌PC-3细胞的转移。

庞然等[19]用前列消癥汤治疗CRPC，研究表明在药物去势基础上加用前列消癥汤的患者，治疗前后PSA水平保持稳定，临床症状和生活质量均显著改善。陈永良等[20]用补肾益气汤联合多西他赛化疗治疗CRPC，结果显示联合用药明显提高治疗的有效率（94.9% vs 66.7%），降低不良反应的发生率（10.3% vs 28.2%），同时发现联合治疗后的患者的功能状态评分明显提高。补肾益气汤固本培元，增强患者的机体免疫力，与化疗方式联合，临床效果确切，可降低化疗药物产生的不良反应。卢子杰等[21]研究纳入CRPC患者，治疗组在最大限度雄激素阻断疗法的基础上加用补益肺肾、化瘀解毒方治疗，疗程均为3个月。结果证实治疗组PSA保持稳定，并且在Karnofsky评分、生活质量评分及中医症状评分等明显优于对照组。加用此方可有效延缓疾病进展，降低死亡率。

宋竖旗等[22]、张亚强等[23]在相关的机制研究中提出，高剂量前列消癥汤作用于移植瘤后，肿瘤体积明显小于对照组，抑瘤率可达43.2%。进一步的研究表明，该方能抑制 Akt、mTOR 及核因子 кB（NF-кB）表达，促进PTEN表达。厉将斌等[24]研究以补肾活血，通利水道为主要治则的中药复方921在治疗前列腺癌中的作用，结果显示921方粗提物对人前列腺癌细胞PC-3M裸鼠移植瘤的抑制率达44.2%。相关研究表明复方PC-SPES可以显著降低前列腺癌患者PSA与血清睾酮，且患者体内外均有抗前列腺癌的活性。张碧严等[25]去掉PC-SPES方中棕榈子，组成以益气血、补肾脾的灵芝为主药的中药复方PC-SPES Ⅱ。研究显示 PC-SPES Ⅱ可激活Caspase-3，同时抑制白介素-6（IL-6）分泌，促进激素非依赖性前列腺癌PC-3细胞凋亡[26-27]。另外，PC-SPES Ⅱ将人前列腺LNCaP细胞生长阻滞于G2/M期，诱导细胞凋亡，抑制增殖[28]。再者，PC-SPES Ⅱ能显著下调雄激素受体（AR）的表达，阻止AR核转位，进而抑制AR的活化[28]。

2.1.2 CRPC骨转移的治疗 大多数CRPC患者合并骨转移，骨转移治疗是CRPC治疗的重要环节。王树声教授[29]认为晚期前列腺癌骨转移主要为癌毒损伤肾主水、主骨的功能。针对肾阳虚之证，方用真武汤加减，即熟附子、干姜、赤芍、白术、茯苓并辅以参附注射液静脉滴注，有较好的临床效果。彭培初教授[30]分期辨治，把CRPC的骨转移定义为阳衰血亏、寒凝湿滞之证。治疗应重用温经散寒之剂温阳补血、散寒通滞，从而缓解骨痛，可用阳和汤加穿山甲、半枝莲、白花蛇舌草、蜀羊泉、附片等治疗。周智恒教授[31]认为骨继发转移癌与肾、肝、脾关系密切，也与痰浊内阻、瘀血内停有关。治疗以“肾主骨、生髓”理论为本，“痰”“瘀”为标，治疗方面宜益气、补肾、化痰、散结4法合用，以此可使筋骨得荣、痰瘀得化、脉络得通而症消痛止。芪凌方益气活血，祛瘀散结，可较好的针对前列腺癌骨转移进行治疗。针灸采用痛点局部取穴（即阿是穴）结合循经取穴，循经络途径，通过体表穴位，作用达内脏器官，同时起到调节神经内分泌的功能，激活体内痛觉调制系统，进而止痛。因此芪凌方联合中医针灸辅助治疗晚期前列腺癌骨转移患者，改善患者血清指标[PSA、碱性磷酸酶（ALP）]并减轻骨转移相关的疼痛，提高患者的生存质量，改善其临床症状[32]。马银生等[33]采用加味耆凌骨转方加减，并配合针灸采取痛点局部取穴联合循经取穴，治疗骨转移的效果明显优于单纯西医治疗，能显著缓解患者的疼痛，提高患者的预后及生活质量。

2.2 中药单剂 张晓伟等[34]对接受多西他赛化疗的激素难治性前列腺癌患者加用复方苦参注射液。结果显示相比于单用多西他赛的对照组，治疗组在疗效、生活质量及不良反应等方面都具有优势。因此，复方苦参注射液联合多西他赛治疗激素难治性前列腺癌，在药物耐受性和安全性及提高患者生活质量方面有较好优势。段广超等[35]研究药物去势的常规治疗基础上加用复方苦参注射液进行治疗晚期前列腺癌伴有骨转移的患者。结果显示加用复方苦参注射液治疗，患者的视觉模拟评分法（VAS）疼痛评分及血清中PSA、ALP、基质金属蛋白酶 1（MMP1）、MMP2、MMP9、血管内皮生长因子（VEGF）水平明显降低。因此，在药物去势的基础上加用复方苦参注射液治疗前列腺癌骨转移的疗效肯定。

3 中医药在CRPC临床治疗中的优势及展望

中医药在CRPC治疗方面的作用越来越受到关注，CRPC形成机制复杂。多种细胞因子、多种信号转导通路相互交联、共同作用。相关研究显示中医药参与调控前列腺癌的多条信号转导通路包括：Notch信号通路（如大黄素、姜黄素、人参皂苷Rh2、异荭草素等）；PI3K/Akt信号通路（如苦参碱、黄芩素、淫羊藿素、肿节风、前列消癥汤、中药复方CFF-1等）；Wnt/β-catenin信号通路（如前列消癥汤、槲皮素等）；TGF-β/Smads信号通路（如连翘三萜类化合物、姜黄素等）；NF-κB信号通路（如雷公藤红素、冬凌草甲素、姜黄素等）[36]。由此，中医药调控前列腺癌细胞周期、凋亡、迁移、侵袭等，调节肿瘤细胞对化疗的敏感性，从而发挥抑瘤及辅助治疗增敏的作用。中医药治疗可以弥补西药治疗只能阻断一两个肿瘤病理类型的不足。临床实践证实中医治疗前列腺癌疗效肯定，不良反应小，经济实用，与西医配合治疗起到增效的作用，呈现出一加一大于二的治疗优势，显示了中西医结合治疗的独特优势。

中医药的整体观念、辨证论治、身心调理、药食兼顾、扶正抑瘤、带瘤生存等综合治疗理念，契合CRPC治疗理念。临床中寻求中医药治疗的前列腺癌患者多属中晚期，且多已进行了手术、内分泌治疗及放化疗等多种治疗，对于此阶段的治疗主要目标为减轻患者痛苦，提高生活质量，这正是中医药的优势所在。通过中医药治疗来提升正气，调节整体，改善症状，提高生活质量，延长生存期。CRPC病因复杂，形成机制多样。因此，对于CRPC的治疗，单一的治疗药物或措施很难取得一个很好的疗效，需要多学科联合的综合治疗。