甲硝维参阴道膨胀栓治疗细菌性阴道病的Ⅱ期临床研究

陈辰，陈玲，朱西涛，李雨盛

(1.复旦大学附属中山医院，上海 200234；2. 厦门大学附属中山医院，福建 厦门 361100；3.厦门市妇幼保健院，福建 厦门 361100；4.厦门市第二医院，福建 厦门 361100)

0 引言

阴道炎即阴道的炎症，是导致外阴阴道症状如瘙痒、灼痛、刺激和异常流液的一组病症。正常健康妇女阴道由于解剖组织的特点对病原体的侵入有自然防御功能，当阴道的自然防御功能受到破坏时，病原体易于侵入，便会导致阴道炎症。临床上常见有：细菌性阴道病、念珠菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、老年性阴道炎、幼女性阴道炎。正常阴道内以产生过氧化氢的乳酸杆菌占优势。细菌性阴道病时，由于阴道内乳酸杆菌减少、加德纳菌及厌氧菌等增加所致的内源性混合感染。分泌物白带的颜色会出现灰白色和带有恶臭的异味，阴道的黏膜会充血还会看到有血点[1-2]。目前用于治疗细菌性阴道的药物包括甲硝唑、替硝唑、硝呋太尔制霉素等。膨胀栓是通过剂型改良的新型载体药物，基础研究提示膨胀栓后，可能给药面积更大，给药更深、给药更持久，可能带来一定的临床获益。因此本研究作为Ⅱ期临床研究，评价甲硝维参阴道膨胀栓治疗细菌性阴道病与其他常用抗菌药物的疗效差异与安全性。

1 资料和方法

1.1 研究对象

本研究于2015年5月至2017年5月开展，入选4个研究中心，纳入360例细菌性阴道病患者。诊断标准采用Amsel诊断标准[3]，(1)线索细胞阳性(即线索细胞数量>20%阴道上皮细胞总量；(2)胺试验阳性；(3)阴道分泌物pH值>4.5；(4)阴道分泌物呈均质、稀薄、灰白色；其中线索细胞阳性为必备条件，4项条件有3项即可诊断为细菌性阴道病。对照组A90例，平均年龄(36.1±4.1)岁，治疗前病程(2.7±1.3)月，白日瘙痒评分(2.9±0.2)，加德纳菌感染65例，厌氧菌(普雷沃菌、动弯杆菌、拟杆菌、阴道阿托普菌)感染14例，支原体感染11例，复发感染患者21例，重度感染12例。对照组B90例，平均年龄(37.3±3.2)岁，治疗前病程(2.9±1.5)月，白日瘙痒评分(2.8±0.3)，加德纳菌感染65例，厌氧菌(普雷沃菌、动弯杆菌、拟杆菌、阴道阿托普菌)感染16例，支原体感染9例，复发感染患者22例，重度感染14例。对照组C90例，平均年龄(36.2±4.1)岁，治疗前病程(2.8±1.7)月，白日瘙痒评分(2.7±0.2)，加德纳菌感染68例，厌氧菌(普雷沃菌、动弯杆菌、拟杆菌、阴道阿托普菌)感染12例，支原体感染10例，复发感染患者23例，重度感染13例。四组比较病情严重程度、年龄、病程等基线资料差异无统计学意义(P>0.05)。

纳入标准：(1)诊断为活动性细菌性阴道病；(2)年龄20-65岁；(3)性生活历史；(4)中重度瘙痒，瘙痒评分>2分；(5)签署知情同意书。排除标准：(1)妊娠妇女；(2)合并有霉菌、需氧菌等感染；(3)患者合并较为中、重度基础疾病如高血压、冠心病、糖尿病；(4)老年性阴道炎，需给予雌激素补充；(5)入选前曾应用糖皮质激素时间>1个月；(6)3个月内参加其他临床试验；(7)3个月内经阴道的妇科手术，1个月内开展过其他手术；(8)合并有重大疾病(肿瘤、肝肾疾病等)；(8)癫痫患者。所有患者均签署知情同意书，并获得医院伦理委员会批准准予临床试验。

1.2 治疗方法

患者治疗期间不得给予其他抗感染药物，也不予以补充激素或抗HPV治疗。患者需每日淋浴，保持外阴干燥、清洁。且治疗过程不得进行性行为。对照组A、B、C分别给予替硝唑栓(湖北东信药业生产)、硝呋太尔制霉素栓(意大利DOPPELFARMACEUTICIS.R.L.生产)、甲硝唑栓(湖北东信药业生产)，试验组给予甲硝维参膨胀栓(哈尔滨欧替药业生产)。每组患者均1次/d，睡前给药，连续治疗7d，复发或重度感染患者连续治疗21d。患者在治疗21d后仍未转阴后，于第31d最后一次评估疗效、安全性后更换治疗方案。

1.3 评价指标

患者于治疗第0d、22d、31d评估病原微生物感染情况，以评价转阴率、复发率。转阴率=第22d转阴人数/该组总人数×100%，复发率=第31d转阴患者再次转阳患者人数/该组总人数×100%。于第7d评估患者白日瘙痒情况，白日瘙痒采用评分[4]:外阴瘙痒： 0分，无瘙痒；1分，为轻度，有外阴瘙痒感，能忍受，不影响工作、睡眠；2分，为中度：介于轻重之间； 3分，为重度：严重瘙痒，无法忍受，影响工作、睡眠。于第0、22d评估Ⅰ度阴道清洁度情况，Ⅰ度：指阴道内的细菌以乳杆菌为主，可以看到大量的阴道上皮细胞，看不到球菌等杂菌，脓细胞在高倍镜下，一个视野不超过5个；Ⅱ度：阴道的细菌仅有部分是乳杆菌，仅看到部分阴道上皮细胞，脓细胞在高倍镜下，一个视野大于5个不超过15个。于治疗第4、22d评估不良事件，主要记录外阴瘙痒、刺激、红肿等不良反应。

1.4 统计学处理

采用SPSS 23.0软件进行统计分析，把数据资料分为计数资料、计量资料，计量资料以均数±标准差(±s)表示，计数资料百分比(%)表示。数据符合正态分布的计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。数据符合偏态分布的计数资料采用非参数检验比较两组间等级资料，偏态分布的计量资料以四分位描述，并采用非参数检验方法对药物、年龄、合并用药等因素对疗效的影响进行Logistic回归分析。

2 研究结果

2.1 转阴率

四组转阴率分别为68.8%、65.5%、70.0%、76.7%(表1)，四组转阴率相似(P>0.05)。

2.2 白日瘙痒程度

四组白日瘙痒评分分别为1.84±0.22，1.65±0.25，1.49±0.17，0.31±0.04 (表1)。对照A、B、C组与试验组比较差异有统计学意义(χ2=5.42，P=0.027)。

2.3 Ⅰ度清洁度人数

四组Ⅰ度阴道清洁度率分别为44.4%、43.3%、47.8%、68.8%(表1)，对照A、B、C组与试验组比较差异有统计学意义(χ2=7.22，P=0.018)。

2.4 复发率

四组复发率分别为13.3%、20.0%、12.2%、5.6%(表1)，对照A、B、C组与试验组比较差异有统计学意义(χ2=4.78，P=0.031)。

2.5 不良反应

四组均未发生严重不良反应。硝呋太尔制霉素患者发生阴道灼烧感/红肿人数17人，发生率18.89%，发生率显著高于其他三组(3/90,3.3%)，四组比较差异均有统计学意义(χ2=8.96，P=0.0001)。

3 讨论

女性阴道中栖息着的大量微生物，被称为阴道菌群，是人体重要的菌群之一。阴道菌群在受到内源性和外源性因素影响时，容易发生变化，继而导致疾病的发生发展。当前，科研人员已对阴道菌群进行了许多研究，以诠释阴道菌群与各种疾病间的关系。细菌性阴道病是最常见的细菌感染之一，困扰着全球 15%～50%的育龄妇女(因研究人群的不同，患病率有所不同)。细菌性阴道病不仅会使患者感到轻度的外阴瘙痒、烧灼感，还增加了其他性传播感染的风险，并且与早产、分娩或流产后子宫内膜炎、盆腔炎和子宫切除术后感染风险的增加有关。除了众多的风险以外，该病的复发率也很高，据估计，多达半数的女性，在甲硝唑抗生素治疗后的 12 个月内，会再次感染细菌性阴道病。因此，一种可以提高甲硝唑疗效、预防细菌性阴道病复发的疗法，显得至关重要[5-6]。

BV有临床症状者主要表现为阴道分泌物增多，有鱼腥臭味，性交后加重，可伴有轻度外阴瘙痒或烧灼感，分泌物呈灰白色，均质、稀薄，常黏附于阴道壁，易将分泌物从阴道壁拭去，阴道黏膜无充血的炎症表现。细菌性阴道病一旦确诊，就应该进行治疗。首选药物为甲硝唑栓塞阴，每天500mg，连续7天。而对复发性BV, 一般口服硝基咪唑类药物(甲硝唑或替硝唑400mg，2次/d)7d，再用阴道内硼酸制剂(600mg/d)21d，BV治愈后，应用0.75%甲硝唑凝胶(5g)每周2次。因此目前指南更推荐甲硝唑制剂，但临床上甲硝唑使用并不足够广泛，临床上应用更多的是硝呋太尔制霉素、替硝唑等药物[7]。

甲硝维参阴道膨胀栓是复方制剂，含有甲硝唑、人参茎叶总皂苷和维生素E，，其中甲硝唑具有较强的杀灭厌氧菌作用及抗瘙痒作用，人参皂苷则主要改善阴道免疫功能，防止细菌性阴道炎的复发，维生素E可以帮助修复损伤的阴道[8]。阴道膨胀栓是一种创新剂型，在欧美的治疗较为流行，但在中国较少应用。2020版中国药典[7]中对阴道栓做了重新定义，将阴道栓分为普通栓和膨胀栓，膨胀栓系指含药基质中插入具有吸水膨胀功能的内芯后制成的栓剂，膨胀内芯是以脱脂棉或粘胶纤维等经加工、灭菌制成。阴道膨胀栓采用特殊膨胀载体，实现了预定膨胀值 2.5-2.8，具备药物吸收-释放-再吸收-再释放过程，研究提示膨胀栓实现了四重剂型优势[9-10]： (1)膨胀栓吸水后与阴道壁接触面积更大，给药更充分；(2)膨胀栓具有缓释给药功能，一次给药维持6-8h；(3)膨胀栓具有清洁的功能，可吸附杀灭或损伤的细菌，带出体外，有利于减少复发；(4)膨胀栓不发生漏液，患者可白日应用，避免尴尬。本研究提示，虽然四组药物的转阴率相似，但甲硝维参膨胀栓的复发率更低、Ⅰ度阴道清洁度率更高、白日瘙痒控制更优，推测与其复方制剂与给药剂型有关。而硝呋太尔制霉素在治疗过程中，不良反应发生率高达18.89%，且其转阴率相对偏低。

综上所示，甲硝维参膨胀栓转阴率与甲硝唑栓相似，但复发率更低、清洁度更优，值得临床推荐。硝呋太尔制霉素因临床转阴率偏低，且不良反应较高，不推荐常规用于细菌性阴道病。