陈其华分期辨治激素难治性前列腺癌经验

刘德果，陈其华

(1. 湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410000；2. 湖南中医药大学，湖南 长沙 410008)

目前，尽管前列腺癌内分泌治疗的早期疗效较为肯定，但经治疗一段时间后几乎所有的前列腺癌患者都将发展为激素难治性前列腺癌(hormone refractory prostate cancer,HRPC)，导致患者生活质量严重下降，生存期急剧缩短[1-2]。现阶段针对HRPC仍无标准有效的治疗方案，继续使用西药疗效不甚理想，不良反应明显，患者病情仍持续进展。如何延缓HRPC进展，减少内分泌治疗的不良反应，延长生存期限，是研究者们不断深入研究的难点及热点[3-4]。陈其华教授为全国名中医、国家二级教授、博士研究生导师、全国老中医药专家学术经验继承指导老师，湖南中医药大学第一附属医院中医外科学科带头人、湖南省中医男科临床医学研究中心主任，从事中医外科疾病的中西医结合诊疗及基础研究近40年，擅长中医外科、男科疑难杂病的诊疗。陈师认为，HRPC的治疗现状为中医药介入其治疗提供了良好契机。陈师审证求因，提出HRPC在雄激素依赖期可治以“金水相生”法，从而延缓其往雄激素抵抗期进展；在雄激素抵抗期治以“阴阳双补，通调三焦”法，有效延长患者生存期限，提高其生活质量，疗效显著。现将陈师分期辨治HRPC的经验总结如下。

1 病因病机

1.1脾肾虚衰，阴阳失调为发病之因 陈师认为，HRPC与男性脾肾二脏功能密切相关，本病存在不同临床分期，其病机应有所差异，但“肾虚”贯穿始终。男性年老“精少，肾脏衰，形体皆极”，肾火难以温煦诸脏，津液气血难以润泽皮毛，诸如痰饮、水湿、血瘀等留滞经络，更加药物损伤及癌瘤消耗肾气，癌毒蓄而化火耗伤阴液，日久终致阴阳失调，两者俱虚，虚邪贼风趁虚而入。清代医家王清任云：“元气既虚……血管无气，必停留成瘀。”此外，肾阳失于温煦中焦脾脏，或饮食伤及脾脏，或衰老脾气虚衰，水谷精微难以化生输布，日久诸脏阴阳及机体正气受损。《黄帝内经》曰：“荣卫不行，五脏不通，则死矣。”临床多数HRPC患者可见夜间肢冷、麻木或乏力、盗汗自汗、精神萎靡、食少便溏、排尿困难等临床表现，均为癌瘤损伤脾肾，脾肾两虚，阴阳失调之象[5]。

1.2情志饮食伤及脏腑为起病之源 陈师认为，前列腺癌进展为HRPC与情志饮食伤及脏腑密切相关，其中又以脾肾为重，与肝密切相关。清代医家高秉钧有云：“病起于脏者为内因……皆由气郁而成。”各类情志刺激，加之内分泌治疗药物不良反应较多，患者往往处于紧张、焦虑、恐惧等负面情绪中，肝气失于条达，经气不行，先天肾阳失于气化温煦，使诸如痰浊、水湿、血瘀等留滞经络蓄于体内阻滞精窍；加之药物损伤脾胃，食欲不振，饮食失常，中焦脾胃湿浊痰瘀阻滞精室，从而进展为本病。

1.3瘀毒久积、邪郁下焦为致病之标 《疡科心得集》有云：“癌肿者……乃五脏瘀血浊气痰滞。”陈师认为，前列腺癌进展为HRPC是多病理因素作用的结果，证属本虚标实，正虚以脾肾不足、阴阳失调为主，标实以血瘀痰凝、精道阻滞多见，往往由虚致病，又由病致虚，反复循环，虚实夹杂，以虚为主。脾肾不足，肾精亏虚，清阳不升，湿浊不化，痰瘀阻滞，九窍不通，精道不行，从而诱发本病。

2 疾病分期

2.1HRPC雄激素依赖期应属“肺肾阴虚”证HRPC雄激素依赖期已基本丧失手术根治可能，内分泌药物治疗为该分期的首选治疗手段[6]。应用内分泌治疗期间患者机体激素水平会发生急剧波动，造成诸如口干、潮热、烦躁、眩晕、性欲减退、男性乳房女性化、骨质疏松、心血管病变等不良反应[7]。根据该期患者的临床表现，陈师认为此期病机应为肺肾气阴亏虚，病位在肺、肾、心、肝等多个脏腑。肺为华盖之脏，水之上源，肾主水，人体水液代谢及排泄均依赖于肺肾二脏，而肾阴亏虚往往会累及肺阴。明代医家张介宾有云：“阴水不足，阴火上升，肺受火邪。”肾阴为一身阴气之源，肾水不足，则肺阴亦无所充养，终致肺肾气阴亏虚证候，因此该期患者往往多见口干舌燥、五心烦热、心悸不安、乏力自汗、神疲气短、眩晕目蒙等肺肾阴虚表现[8]。

2.2HRPC雄激素抵抗期应属“阴阳俱虚”证 几乎所有的前列腺癌患者经内分泌治疗后均进展为HRPC[1-2]。陈师认为，尽管前列腺癌内分泌治疗的早期疗效较为肯定，但随着疾病进入HRPC雄激素抵抗期，其病机及临床表现亦出现相应变化，即从“肺肾阴虚”进展为“阴阳俱虚”。HRPC雄激素抵抗期内分泌治疗收效甚微，多数患者在此期可见夜间肢冷，麻木或乏力、盗汗自汗、精神萎靡、食少便溏、排尿困难等临床表现，均为阴阳俱虚之象[9]。脾肾阳虚，气化失司，前列腺位于人体下焦，为水液之出路，水湿痰瘀易滞此所，痰湿瘀毒缠绵终致疾病进展[10]。清代叶天士有云：“湿胜则阳微。”水湿痰瘀损伤机体阳气，脾失健运，则水湿痰瘀程度更甚，形成恶性循环，终致阴阳俱虚。因此该期患者往往多见畏寒肢冷、腰膝酸软、骨痛频发、便溏时作、神疲水肿等阴阳俱虚表现。

3 分期辨治

3.1HRPC雄激素依赖期应治予“金水相生”法陈师在2006年根据HRPC雄激素依赖期的病因病机提出“金水相生”的治疗观点，并拟制了针对HRPC雄激素依赖期的基本方——养阴补肾汤。养阴补肾汤方药组成：熟地黄15 g、生地黄15 g、南沙参15 g、天冬15 g、酒黄精15 g、牡蛎15 g、黄芩10 g、桂枝6 g、枸杞子15 g、半枝莲12 g、玄参15 g、浙贝母15 g、女贞子15 g、麦冬15 g、当归15 g。其中熟地黄、生地黄共用滋阴生津补血、抗肿瘤；南沙参养阴清肺、生津益气；天冬、麦冬、酒黄精、枸杞子合用养阴润肺、益气生津；桂枝温经通阳、振奋阳气、调和营卫。又予玄参、牡蛎、浙贝母(即消瘰丸)清润化痰、软坚散结，以缓解患者癃闭不通症状；当归补血生血，使血生有源；半枝莲解毒散结，抗肿瘤，其余诸药合用，益气养阴，使肺肾阴液得复，营卫得和。陈师亦根据患者兼证进行灵活加减，如排尿困难伴形寒肢冷者加制附片、肉苁蓉；伴腰腹下坠、神疲劳倦者加黄芪、人参；伴排尿灼痛者加茵陈、车前子；阴虚火旺者加黄柏、麦冬；乳房女性化者加昆布、郁金等；血尿血精者加白茅根、茜草，随证治之，应证而变，每获良效。

3.2HRPC雄激素抵抗期应治予“阴阳双补，通调三焦”法 陈师认为，及至HRPC雄激素抵抗期，往往发生脾肾阳虚，加之阴液枯涸，终致阴阳俱虚。陈师根据HRPC雄激素抵抗期的病因病机，提出“阴阳双补，通调三焦”的治疗原则，并创制温阳补肾汤：黄芪15 g、生晒参10 g、肉桂6 g、淫羊藿15 g、西洋参15 g、附片10 g、菟丝子15 g、补骨脂15 g、白术15 g、柴胡15 g、知母15 g、枳实15 g、干姜5 g、半枝莲15 g、山药15 g、龟甲30 g。其中肉桂、附片、干姜补火助阳，通调气血、散寒止痛；黄芪、生晒参益气升阳；淫羊藿、菟丝子、补骨脂补肾益精；龟甲滋阴潜阳，益肾生精；柴胡、枳实疏肝理气，消积除痞，通调三焦，使阴邪祛除，诸药合用，阴阳俱补，三焦得通。此外，该期患者较易发生骨转移，可加延胡索、川芎、络石藤理气止痛；见血瘀之象可酌情加桃仁、红花、失笑散；脾胃气滞者可加六神曲、鸡内金等。全方寒热并用，阴阳双补，又可避免滋腻过度、大寒大热之弊。

4 临证备要

HRPC由雄激素依赖性向雄激素抵抗性进展为渐进之过程[11]。陈师在临证治疗本病时强调详审阴阳转化之表现，顺应各脏腑气机升降特性进行辨治，尤重视脾、肾、肺等脏腑，旨在固守肾气，补益真元，应坚持整体审察，切不可仅注重调整单个脏腑的阴阳盛衰。

此外，上述HRPC的两个分期并无绝对明确的界限，在HRPC雄激素依赖期亦可出现阳虚之象，有部分患者在HRPC病情平稳阶段，前列腺特异性抗原(PSA)尚未明显增加时便已发生畏寒肢冷、神疲乏力、舌白、脉沉细等阳虚之象。因此在临证治疗本病应强调病症结合，切忌盲目照搬，需详察其各个临床表现，同时各临床表现转变亦可能在PSA水平变化之前发生，应进行仔细审察、谨慎辨治。

5 典型病案

5.1病案1 患者，66周岁。于2019年4月16日于湖南中医药大学第一附属医院国医堂初诊。患者及其家属诉其于2018年3月11日在中南大学湘雅医院行前列腺穿刺活检，常规病理示前列腺3～7点穿刺组织：前列腺癌，外周存在凝固性坏死，当时查PSA 15.33 ng/mL，Gleason评分9分。盆腔CT及PET-CT未见骨转移征象。该患者经确诊当时予放疗+内分泌治疗(抑那通+康士得)。患者自诉经上述治疗后数月后出现足心潮热，下腹坠胀闷痛，髋部及胸骨处时常刺痛，神疲劳倦，常盗汗，口唇时常麻木，口渴偶尔觉苦，大便稍干结，小便频数且黄。经人介绍在陈其华教授处治疗，查PSA 0.12 ng/mL。刻下：口干舌燥，神疲劳倦，烦躁不安，乏力自汗，心悸气短，潮热汗出，小便点滴呈细线，夜尿频多，色黄，大便干结，数日一行，纳寐较差，舌红绛，苔黄腻，脉细数。诊断：前列腺癌；辨证：肺肾阴虚，湿热蕴结；治法：滋阴润肺、益气生津、清利湿热。拟方养阴补肾汤加减，具体为：熟地黄15 g、生地黄15 g、南沙参15 g、天冬15 g、酒黄精15 g、牡蛎30 g、龙骨30 g、黄芩10 g、延胡索15 g、牛膝15 g、枸杞子15 g、半枝莲12 g、玄参15 g、浙贝母15 g、麦冬15 g、淡竹叶10 g、当归15 g、赤芍15 g、大黄6 g、甘草6 g，共21剂，每日1剂，分早晚饭后服。同时嘱其稍走动，规律作息时间，听轻松舒缓音乐平静情绪。

2019年5月6日二诊：患者烦躁不安、口干舌燥、心悸气短、潮热汗出等临床表现较前显著改善，自诉食欲渐增，睡眠时间渐长，夜尿次数减少，大便每日一解，舌红、苔黄，脉细数。查PSA 0.11 ng/mL。予初诊原方基础上加六神曲15 g、陈皮15 g，共21剂，水煎服，每日1剂，分早晚饭后服，其余调护同前。

2019年5月27日三诊：患者烦躁不安、口干舌燥、心悸气短、潮热汗出等临床表现基本缓解，纳寐正常。查PSA 0.11 ng/mL。陈师嘱其继续巩固治疗，按时就诊，效不更方，继续予原方口服。半年后电话随访，其家属诉该患者一般情况良好，病情稳定，未见特殊不适，PSA亦处于稳定状态。

[按] 该患者在确诊前列腺癌后进行内分泌药物治疗，出现口干舌燥、神疲劳倦、烦躁不安、乏力自汗、心悸气短、潮热汗出等临床表现，经中医辨证均属肺肾阴虚之象，同时该患者又兼杂有湿热之症。结合该患者病史，上述症状应为前列腺癌内分泌治疗产生的毒副作用及不良反应，长期的内分泌治疗耗伤肺肾之阴，肾水不足，则肺阴亦无所充养，终致肺肾气阴亏虚症候。陈师予其“金水相生”法，“虚则补其母”，予养阴补肾汤为基础方进行加减改善内分泌治疗产生的不良反应，同时予牛膝引火下行、黄芩清热燥湿、淡竹叶清热除烦，并予赤芍、大黄等药物祛瘀止痛，消散热结。结合合理的生活调护措施平静心态，改善焦虑、紧张等负面情绪。二诊时患者上述症状显著改善，食欲渐增，效不更方，在原方基础上酌加神曲、陈皮等理气疏肝、健脾和胃之品，以求脾胃运化得复以滋肺肾之阴液。三诊时患者上述症状基本缓解，PSA亦维持在较低水平，予继续原方巩固治疗。一般认为，若没有经中医药干预而进行内分泌治疗，多数前列腺癌患者在12～18个月的中位时间后将进展为经雄激素抵抗期，同时单纯运用内分泌药物治疗往往发生多种毒副作用及不良反应，使患者生活质量急剧下降，存在相当部分前列腺癌患者因难以耐受不良反应而停止治疗，生存期限亦随之缩短。在本案中，该患者经过中医药干预明显地改善了内分泌治疗带来的不良反应，我们保守的认为其经中医药干预后延缓了雄激素抵抗期的到来，尽管存在一定程度上的偶然性，并且有待多中心多样本随机对照试验的进一步验证，但该患者的生活质量明显提高是不容置疑的，可总结为中医药的多靶点作用效应和中医药的减毒增效之功。

5.2病案2 患者，80周岁。于2018年6月21日于湖南中医药大学第一附属医院国医堂初诊。患者及其家属诉其于2017年3月9日于中南大学湘雅医院确诊为前列腺癌，当时查tPSA>100 μg/L。盆腔磁共振显示盆腔淋巴结多发转移、右侧髋部骨转移，Gleason评分8分。当时予行放疗+内分泌治疗(康士得+诺雷得)，经治疗后，其复查tPSA显著减低，最低为0.01 μg/L。但10个月后其tPSA发生反弹，加大内分泌药物剂量无效。辗转至陈师处求诊，目前仍按之前内分泌方案进行治疗。查tPSA 137 μg/L。刻下：精神萎靡，面色白，夜间肢冷，四肢麻木，畏寒神疲，乏力气短，口渴不欲饮，腰膝酸软，纳差，语声低微，活动受限，下腹坠胀闷痛，髋部及耻骨处时常刺痛，夜尿频多，大便干结，数日一行，舌黯红，苔黄腻，脉沉细。诊断：前列腺癌伴多发转移；辨证：阴阳俱虚，湿浊瘀滞；治法：阴阳双补，化瘀袪湿辟秽。拟方温阳补肾汤加减，具体为：黄芪15 g、生晒参10 g、肉桂6 g、淫羊藿15 g、西洋参15 g、附片10 g、菟丝子15 g、补骨脂15 g、白术15 g、柴胡15 g、知母15 g、枳实15 g、干姜5 g、半枝莲15 g、山药15 g、延胡索15 g、龟甲30 g、川芎15 g、桃仁15 g、醋三棱30 g、莪术30 g、当归15 g、甘草6 g，共21剂，每日1剂，分早晚饭后服。同时嘱暂时停止内分泌药物服用，平时稍走动，规律作息时间，听轻松舒缓音乐平静情绪。

2018年7月14日二诊：患者精神较初诊明显好转，自诉夜间肢冷，四肢麻木，畏寒神疲，乏力气短及腹部坠胀闷痛感较前改善，纳寐均有所好转，活动受限较前减轻，小便频次减少，尿清，髋部及耻骨区胀痛，刺痛减轻，大便大致同前。复查tPSA 54 μg/L。予原方加大黄6 g，共21剂，水煎服，每日1剂，分早晚饭后服，其余调护同前。

[按] 该例患者年至耄耋，相火本已衰微，加之前列腺癌远处转移及长期内分泌治疗耗伤阳气，湿浊血瘀胶结难解，终致阴阳俱虚之局面。同时癌毒传舍至骨骼往往阻滞气机及血行，故常见刺痛等症状。初诊时根据该患者病史及临床表现辨证为肾阴阳两虚，湿浊瘀滞，当属邪实正虚，虚实夹杂。因此在治疗上以阴阳双补、化瘀袪湿立法，选取温阳补肾汤加减，同时予川芎、桃仁、三棱、莪术化瘀散结通络，使气机得通，气血得行；延胡索活血行气止痛；当归补血活血，诸药合用，共奏阴阳双补、化瘀袪湿辟秽之功，且扶正不留邪，祛邪不伤正。及至二诊，患者症状明显好转，此时正气稍复，在原方基础上少予大黄攻下积滞，活血化瘀，使“阴成形”之血瘀、痰浊等病理产物祛除；三诊时患者症状明显改善，效不更方，病情基本稳定，收获较好效果。本案患者在经一段时间的药物治疗后，其血tPSA水平发生反弹，加大内分泌药物剂量亦效果不佳，提示其已发展至HRPC雄激素抵抗期。患者初诊时其血tPSA水平已远远超过100 μg/L，陈师嘱其暂时停止内分泌药物服用。通过口服中医药，其血清tPSA已维持在较低水平，同时各项临床症状均有所改善或缓解。当然，患者血清tPSA水平下降可能与“激素撤除效应”有关，但其血清tPSA水平较长时间维持在较低水平，提示口服中医药的疗效是较显著的。若要获取更加详细的中医药治疗HRPC雄激素抵抗期的临床疗效评价，仍有待更长时间的多中心多样本随机对照试验进一步验证。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。