癌易感性候选基因9在恶性肿瘤中的研究进展

朱远志，王建洪

644000 四川 宜宾，宜宾市第一人民医院 耳鼻咽喉头颈外科

癌症是一类严重威胁人类健康的疾病。调查显示2018年全球新增约1 810万例癌症病例，约960万例癌症死亡病例，全球面临严重的癌症负担[1]。研究表明癌症的发生与化学、物理、生物及遗传因素有关。随着基因测序和分子生物学技术的发展，发现长链非编码RNA(long-non coding RNA，lncRNA)的异常表达在恶性肿瘤的发生发展中起重要作用。LncRNA是一类长度超过200 nt，且不编码蛋白质的RNA[2]。LncRNA通过调节各种信号通路从而影响恶性肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭、迁移、能量代谢及血管形成，在恶性肿瘤的发生发展中发挥重要作用[3-4]。癌易感性候选基因9(cancer susceptibility candidate 9，CASC9)是近年发现的一种新型lncRNA，本文对CASC9在恶性肿瘤中的作用及相关机制的研究进展作一综述。

1 CASC9概述

CASC9最初由Cao等[5]在食管鳞癌中发现，位于人类8号染色体8q21.13。CASC9在多种恶性肿瘤中高表达，其可能通过影响组蛋白修饰、染色质重塑和参与转录后水平调控等途径促进恶性肿瘤的发生发展[6-7]。大量研究表明上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)在癌症的发展及远处转移中发挥重要作用。在食管鳞癌中已证实CASC9与EMT之间为正向调节，表现为干扰CASC9的表达后E-钙粘蛋白表达上调，波形蛋白和纤连蛋白下调[8]。研究表明lncRNAs可作为miRNAs的海绵，调节miRNAs及其下游基因的表达[9-10]。Zhang等[11]的研究表明CASC9作为内源性的miRNAs海绵，与miR-758-3p特异性的结合，使miR-758-3p的表达下调，下调的miR-758-3p使转化生长因子β2激活，从而促进癌细胞的增殖和转移。CASC9在食管癌、口腔癌、肺癌、乳腺癌、胃癌及卵巢癌等多种肿瘤中高表达，可促进肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移，抑制其凋亡，并且与恶性肿瘤患者的不良预后密切相关。高表达CASC9的食管鳞癌患者总生存期和无病生存期更短[8],而高表达CASC9的口腔鳞癌患者累积生存率更低[12]。因此,CASC9有望成为一种新的恶性肿瘤诊断及预测预后的标志物和恶性肿瘤治疗的新靶点。

2 CASC9与恶性肿瘤

2.1 CASC9与食管鳞癌

食管癌是常见的消化道恶性肿瘤，以鳞癌为主。早期食管癌无特异性的临床表现，因此多数食管癌患者发现时已处于进展期，导致其预后差。因此，寻找食管癌的特异性筛查指标及新的治疗靶点显得尤为重要。有研究表明LAMC2是整合素通路中的关键分子，其表达可促进癌细胞的侵袭和迁移能力[13]。Liang等[7]发现CASC9在食管癌细胞核内与CREB结合蛋白(CREB-binding protein，CBP)结合，使CBP富集在LAMC2的启动子区，调节组蛋白乙酰化，促进LAMC2表达，激活FAK-PI3K/Akt信号通路，从而促进癌细胞迁移；CASC9的表达与食管鳞癌患者TNM分期、淋巴结转移及总生存期密切相关。Gao等[8]发现高表达CASC9的食管鳞癌患者TNM分期和临床分期更晚，更容易发生淋巴结转移，总生存期和无病生存期更短；通过Cox回归分析发现CASC9可作为总生存期和无病生存期的独立预后指标；细胞实验表明CASC9通过调节EMT促进癌细胞(Eca-109)侵袭和迁移。研究发现抑制程序性细胞死亡因子4(programmed cell death 4，PDCD4)的表达可促进细胞周期G1/S转变[14]。Wu等[15]发现高表达CASC9的食管鳞癌患者肿瘤直径更大、TNM分期更晚及总生存期更短；高表达的CASC9促进Zeste同系物2的增强子(enhancer of zeste homolog 2，EZH2)在PDCD4启动子区富集，抑制PDCD4表达，促进细胞周期G1/S转变，从而促进癌细胞(KYSE150和 KYSE450)增殖。这些研究结果表明，CASC9可通过调节细胞周期相关分子、FAK-PI3K/Akt信号通路及EMT，促进食管鳞状细胞癌的发生发展。

2.2 CASC9与口腔癌

口腔癌是头颈部常见的恶性肿瘤，以鳞状细胞癌为主。由于解剖位置的特殊性，手术切除肿瘤难度较大，术后容易复发，因此口腔癌的预后较差。寻找新的诊断指标及治疗的新靶点有望提高口腔癌患者预后。方正月等[12]发现高表达CASC9的口腔鳞癌患者肿瘤直径更大、更容易发生淋巴结转移、临床分期更晚、累积生存率更低；细胞实验表明高表达的CASC9通过激活FAK-PI3K/Akt信号通路促进癌细胞(SCC15)的增殖和迁移。研究发现AKT/mTOR信号通路是调节细胞自噬和凋亡的重要通路，可影响细胞的存活，并且在恶性肿瘤的形成过程中起重要作用[16-17]。Yang等[18]发现过表达的CASC9可通过调节AKT/mTOR信号通路抑制口腔癌细胞(SCC15和CAL27)的自噬和凋亡；还发现CASC9的表达与口腔癌患者的肿瘤大小、临床分期、淋巴结转移及总生存期显著相关。上述学者的研究结果表明，口腔癌细胞中高表达的CASC9可通过调节FAK-PI3K/Akt和AKT/mTOR信号通路促进细胞增殖和迁移。

2.3 CASC9与肺癌

肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤之一，肺癌患者预后差，5年生存率约为20%。因此，寻找新的治疗靶点显得十分重要。有研究发现缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor 1 subunit alpha，HIF-1α)可通过调节多种信号通路从而参与恶性肿瘤的侵袭和迁移[19-20]。Jin等[21]发现CASC9与HIF-1α之间形成正反馈回路从而促进肺癌细胞(95D 和A549)的增殖、侵袭和迁移。Gao等[22]通过生物信息学分析发现CASC9的表达与肺鳞癌患者的性别、临床分期、远处转移及淋巴结转移有相关性；体外实验发现干扰肺癌细胞(LUSC和H226)中CASC9的表达可抑制细胞活力和增殖。另一研究发现CASC9在非小细胞肺癌中高表达，干扰肺癌细胞中CASC9的表达后可增强细胞对靶向药物吉非替尼的敏感性[23]。

2.4 CASC9与乳腺癌

乳腺癌是女性患者中最常见的恶性肿瘤之一。乳腺癌的发病率逐年增加，严重威胁女性健康。乳腺癌的发生机制仍未完全阐明，因此，深入研究乳腺癌发生机制对于乳腺癌的诊断和治疗十分重要。研究表明检查点激酶1(checkpoint kinase 1，CHK1)不仅可以调节细胞周期进程[24]，还可促进恶性肿瘤发生[25]。Shao等[26]发现CASC9竞争性的与miR-195/497簇结合后使CHK1表达上调，从而促进乳腺癌的发生。有研究表明EHZ2可促进恶性肿瘤的发生[27]。Jiang等[28]发现CASC9在耐药的乳腺癌细胞株(MCF7/DOX)中高表达，CASC9通过富集EHZ2从而促进MCF7/DOX细胞的增殖、迁移及对化疗的耐药性。

2.5 CASC9与胃癌

胃癌是消化系统中最常见的恶性肿瘤，尽管对胃癌的治疗手段有了明显进步，但其远期预后仍然很差。有研究表明BMI1可通过调节凋亡相关蛋白从而影响胃癌细胞的凋亡[29]。Fang等[30]发现CASC9通过正向调节BMI1影响凋亡相关蛋白的表达从而影响胃癌细胞(SGC7901和MKN-45)的凋亡；还发现高表达CASC9的胃癌患者TNM分期更晚，更容易发生淋巴结转移。Shang等[31]发现CASC9在胃癌组织、胃癌细胞株及耐药胃癌细胞株中高表达，高表达CASC9的患者肿瘤的侵袭深度更深、分化程度更低，更容易发生淋巴结转移；CASC9还可通过调节多药耐药基因1(multidrug resistance 1，MDR1)蛋白的表达从而影响耐药胃癌细胞株(BGC823/DR和SGC7901/DR)对紫杉醇和阿霉素的敏感性，但具体机制尚未阐明，有待深入研究。

2.6 CASC9与其他恶性肿瘤

很多研究发现CASC9在多种恶性肿瘤中异常表达，并且在恶性肿瘤的发生发展中发挥重要作用。Su等[32]发现高表达的CASC9可增强HIF1α的稳定性，稳定的HIF1α可触发其下游靶基因的表达，从而促进鼻咽癌细胞的糖代谢和增殖。Hu等[33]发现高表达CASC9的卵巢癌患者FIGO分期更晚，更容易发生淋巴结转移，总生存率和无进展生存率更低；CASC9在卵巢癌细胞(SKOV3和 A2780)中可作为竞争性内源RNA与miR-758-3p结合，抑制miR-758-3p表达，从而促进Lin-seven A表达，最终促进细胞增殖、侵袭和迁移。Chen等[34]发现高表达CASC9的甲状腺乳头状癌患者肿瘤直径更大、更容易发生淋巴结转移、TNM分期更晚；CASC9可直接与miR-488-3p结合，抑制其表达，从而促进去整合素金属蛋白酶9(a disintegrin and a metalloprotease 9，ADAM9)表达，过表达的ADAM9激活EGFR-Akt信号通路，最终促进甲状腺乳头状癌细胞(TPC-1和BCPAP)的增殖、侵袭和迁移。Liu等[35]发现CASC9可直接与miR-519d结合，抑制其表达，从而促进信号转导子与转录激活子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)表达，高表达的STAT3又可促进CASC9表达，形成CASC9/miR-519d/STAT3正反馈回路，最终促进胶质瘤细胞(U87和U251)的发生发展。

3 小结与展望

CASC9在多种恶性肿瘤中高表达，通过调节各种信号通路从而促进恶性肿瘤的发生发展，起着促癌基因的作用。但目前有关CASC9与恶性肿瘤关系的研究大部分集中在细胞功能实验研究以及调节某些基因的表达，CASC9导致恶性肿瘤发生发展的具体机制仍有待进一步研究。CASC9作为一种新的lncRNA，随着研究的深入，其与恶性肿瘤的关系将逐渐被揭晓，有望成为潜在的恶性肿瘤早期诊断和预测预后的生物标志物及治疗新靶点。

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