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慢性冠状动脉综合征二级预防的抗血小板及抗凝治疗研究进展

2021-12-05曾谷雨袁晋青

心血管病学进展 2021年12期
关键词:双联格瑞洛氯吡

曾谷雨 袁晋青

(中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院,北京100037)

2019年欧洲心脏病学会(ESC)发布了《2019 ESC慢性冠状动脉综合征诊断和管理指南》。该指南将冠心病分为急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes,ACS)和慢性冠状动脉综合征(chronic coronary syndrome,CCS)。CCS代替了以往稳定性冠心病(stable coronary artery disease,SCAD)的概念,强调了冠心病的动态变化[1]。

阿司匹林是CCS患者抗血小板治疗的基石,主要通过抑制环氧化酶途径发挥抗血小板作用。低剂量阿司匹林已被证明可以降低高风险患者主要不良心血管事件的发生率,然而在有效的二级预防措施干预后,每年仍有5%~10%的患者不良心血管事件复发,这提示现有的二级预防措施仍存在局限性[2]。因此,近年来寻找新的二级预防措施成为热点。随着新型P2Y12受体拮抗剂和新型口服抗凝药(novel oral anticoagulant,NOAC)的出现,近期与之相关的临床试验为CCS患者的二级预防提供了新的循证医学证据。现对CCS二级预防抗血小板和抗凝治疗的进展进行阐述。

1 传统口服抗凝药和NOAC的使用

口服抗凝药在心房颤动患者中使用广泛,也可用于冠心病患者的二级预防。维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist,VKA)是目前使用最广泛的抗凝药物,主要通过影响维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ间接发挥抗凝作用,其中最具代表性的药物为华法林。既往研究显示,中等强度和高强度的华法林与阿司匹林合用可减少SCAD患者主要终点事件的发生,但显著增加患者的出血风险,且并不降低病死率[3-4]。 同时华法林用药时需严密监测凝血功能,对于需长期服药的患者极为不便。除伴心房颤动的CCS患者外,目前的指南并不推荐华法林作为CCS患者的二级预防药物[1]。

不同于VKA,NOAC作用于单一靶点,可直接发挥抗凝作用,具有起效快、半衰期短、相互作用少等优点,且服用时无需特殊监测。NOAC包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和伊度沙班。达比加群通过直接抑制凝血酶发挥抗凝作用,而利伐沙班、阿哌沙班和伊度沙班则通过抑制Xa因子发挥抗凝作用。ATLAS ACS 2-TIMI 51研究探究了利伐沙班在ACS患者中的作用。与安慰剂组相比,低剂量利伐沙班可有效降低ACS患者发生不良心血管事件的风险和病死率,同时致命性大出血事件不增加[5]。

COMPASS研究进一步探究了利伐沙班对稳定性动脉粥样硬化性心血管病患者的作用[6]。该研究共纳入27 395例SCAD及外周动脉疾病(peripheral arterial disease,PAD)患者,随机分为三组,分别给予阿司匹林100 mg/d加用利伐沙班2.5 mg(2次/d)、利伐沙班 5 mg(2次/d)和阿司匹林100 mg/d,平均随访23个月。研究结果显示,与对照组相比,阿司匹林和利伐沙班联合治疗组中,以心源性死亡、心肌梗死和脑卒中为主要临床终点事件的发生率降低(4.1% vs 5.4%,P<0.001),虽然阿司匹林和利伐沙班联合治疗组大出血率增加(3.1% vs 1.9%,P<0.001),但致命性出血率并不增加(0.2% vs 0.1%,P=0.32),且患者临床净获益增加;而利伐沙班单药治疗组中,主要临床终点事件发生率并不低于阿司匹林组(4.9% vs 5.4%,P=0.12),大出血率增加(2.8% vs 1.9%,P<0.001),临床净获益无显著差异。基于上述研究,ESC指南建议对于具有高缺血风险但不易发生出血事件的CCS患者,可考虑选择利伐沙班加阿司匹林双联疗法进行二级预防(Ⅱa,A),在指南中NOAC也得到了相较VKA更高优先级的推荐[1]。

2 新型P2Y12受体拮抗剂的使用

P2Y12受体拮抗剂通过抑制P2Y12受体,进而抑制血小板活化和血栓形成。其代表药物包括氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛等。为了探究P2Y12受体拮抗剂在CCS患者二级预防中的作用,研究者们也陆续开展了一些大型临床试验,相关临床试验内容详见表1。

氯吡格雷与P2Y12受体不可逆地结合进而发挥抗血小板作用,但由于CYP2C19基因多态性,其抗血小板作用具有不确定性。CAPRIE研究比较了氯吡格雷和阿司匹林单药治疗在心血管病患者中的作用,在既往心肌梗死亚组中,两种药物单药治疗并无显著的疗效差异(5.03% vs 4.84%,P=0.66)[7]。随后进行的CHARISMA研究表明氯吡格雷加小剂量阿司匹林双联抗血小板治疗对动脉粥样硬化性疾病患者的疗效差异并无统计学意义(6.8% vs 7.3%,P=0.22),但对患者进行危险分层后,双联疗法可降低出现症状的患者(如缺血性脑卒中及心肌梗死患者)的主要终点事件的发生率(6.9% vs 7.9%,P=0.046)。该研究提示双联疗法对高缺血风险患者的益处[8]。一项对CHARISMA研究的事后亚组分析,将CHARISMA研究中有心肌梗死、缺血性卒中和有症状性PAD病史的患者重新组成类CAPRIE队列[9]。其亚组分析显示,双联疗法降低了既往心肌梗死亚组的主要终点事件发生率(6.6% vs 8.3%,P=0.031),与CAPRIE研究中既往心肌梗死亚组相对比,或许说明双联疗法较单药治疗对既往心肌梗死患者疗效更佳。

与氯吡格雷不同,替格瑞洛是可逆的P2Y12受体拮抗剂,不需要经肝脏转变为活性代谢产物而发挥作用,故替格瑞洛相较氯吡格雷的抗血小板作用可预测性更高。与氯吡格雷相比,替格瑞洛和阿司匹林的双联疗法对ACS患者疗效更好,且不增加大出血事件的总发生率,同时还降低了全因死亡率[10]。

对于CCS患者,目前尚无将替格瑞洛与氯吡格雷直接对比的相关临床试验。

PEGASUS-TIMI 54研究探索了在既往1~3年内发生过心肌梗死且伴高危因素的高风险CCS患者中(高危因素包括:年龄>65岁,需要药物干预的糖尿病,两次心肌梗死,冠状动脉多支病变或慢性肾功能不全),阿司匹林和替格瑞洛双联抗血小板治疗相对于阿司匹林单药治疗的有效性和安全性[11]。3年随访结果显示,小剂量阿司匹林加替格瑞洛的双联疗法可降低患者的缺血事件发生率,但也显著增加出血率(具体数据见表1)。替格瑞洛90 mg/d、60 mg/d两种剂量疗效相似,但60 mg剂量组呼吸困难和出血的发生率较90 mg剂量组低,因此药物安全性和服药依从性更好。亚组分析结果表明,既往心肌梗死且伴有糖尿病、冠状动脉多支病变或PAD的患者中,替格瑞洛对缺血事件复发风险的降低程度更为显著[12-14]。故阿司匹林加入小剂量替格瑞洛的双联疗法对高风险CCS患者是最有益的。

THEMIS研究试图进一步缩小受益人群的范围,讨论了小剂量阿司匹林加用替格瑞洛的双联疗法在较低风险人群中的疗效[15]。该研究纳入研究对象为CCS伴糖尿病,但无心肌梗死/脑卒中病史的患者,平均随访时间为39.9个月。随访结果表明,加用替格瑞洛可以降低以心源性死亡、心肌梗死和脑卒中为主要终点事件的发生率(7.7% vs 8.5%,P=0.04),虽然增加了心肌梗死溶栓试验大出血率(2.2% vs 1.0%,P<0.001),如颅内出血(0.7% vs 0.5%,P=0.005)的发生率,但并不增加致命性出血率(0.2% vs 0.1%,P=0.11)。且阿司匹林加用替格瑞洛组中,颅内出血率的增加主要来源于创伤性颅内出血的增加,而非自发性或程序性颅内出血的增加。综合来看,两组的探索性不可逆损害的联合结果(包括全因死亡、心肌梗死、脑卒中、致命性出血或颅内出血)并无显著差异(10.1% vs 10.8%,HR=0.93,95%CI0.86~1.02)。因此,对于有糖尿病但无心肌梗死或脑卒中的较低风险CCS患者来说,阿司匹林加替格瑞洛的双联疗法获益并不显著。

鉴于上述研究结果,ESC指南建议,对高缺血风险但出血风险不高的患者,也可采用阿司匹林加用氯吡格雷或替格瑞洛的双联疗法进行二级预防(Ⅱa,A)[1]。

3 总结

尽管阿司匹林单药治疗被广泛应用于CCS患者的二级预防中,但对于一些高危CCS患者来说,应用阿司匹林加NOAC或P2Y12受体拮抗剂的双联疗法可能会有更大的受益。对CCS患者的进一步分层管理很有必要,特别是对于一些具有高危因素的患者,对CCS患者的二级预防管理应做到更精细和更个体化。这也需要后续更多的临床试验来对临床医生的决策进行指导。

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