胰腺癌影像组学的研究与应用

边云

海军军医大学第一附属医院放射诊断科，上海 200433

【提要】 影像组学是目前胰腺癌影像领域的研究热点之一，其结合深度学习、人工智能手段已应用于胰腺癌诊断、鉴别诊断、术前评估、疗效评估等方面。本文总结近年来胰腺癌影像组学的研究和应用，旨在为胰腺癌的精准医学研究提供参考。

胰腺癌恶性程度高，预计到2030年将成为第2大常见癌症死亡原因[1]。影像图像在胰腺癌的诊断、鉴别诊断、术前评估、疗效评估等方面均发挥了重要的临床价值。然而，目前影像学对胰腺癌的诊断仅局限于肿瘤位置、大小判断和是否可切除性评估。同病异影和同影异病的存在使影像学对胰腺癌易产生误诊，导致延误治疗时机。此外，影像学医师很难挖掘出影像学图像特征与微观病理之间的内在联系，也很难对患者的疗效和预后进行准确的评价和预测。由此可见，传统数据的处理和使用方式显然难以充分挖掘图像的大数据信息，影像组学(radiomics)应运而生。影像组学应用大量的自动化数据特征化算法，对医学图像中像素的分布情况进行数学分析，将感兴趣区域的影像数据转化为具有高分辨率的可发掘的特征空间数据，高通量获取一系列肉眼无法识别的量化参数，高保真地获得病灶的整体信息，充分反映医学图像底层最本质特征。目前影像组学已经广泛应用于胰腺癌的诊断、疗效评估、生存预测，并且与微观病理进行了广泛的关联和预测，为胰腺癌的研究指引了新的方向。

一、影像组学在胰腺癌诊断与鉴别诊断中的应用

胰腺癌为低血供肿块，因此影像增强常表现为无显著强化或渐进低强化肿块。典型的胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine tumor,pNET)为富血供肿块，影像增强常在动脉期或胰腺实质期呈显著强化，两者并不难鉴别。但是，也存在少数pNET因为内部纤维间质含量较高，强化特征与胰腺癌极为相似，很容易导致误诊。因此部分学者采用影像组学来解决此类问题。He等[2]收集了80例经病理确诊的胰腺癌患者和67例不典型pNET患者的CT图像，建立了3个预测模型，包括纯影像组学模型、临床影像特征模型以及影像组学和临床影像特征的合并模型。结果显示合并模型预测结果(AUC=0.884)优于纯影像组学模型(AUC=0.873)和临床影像特征模型(AUC=0.775)。

肿块型自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)的影像学特征也与胰腺癌相似，极易误诊，导致患者经历不必要的手术切除。Ziegelmayer等[3]从86例患者(44例AIP、42例胰腺癌)提取包括1 411个组学特征和256个深度学习特征的CT图像，建立卷积神经网络模型，影像组学特征模型的AUC值、灵敏度和特异度分别为0.90、89%和83%，而深度学习特征模型的AUC值、灵敏度和特异度分别为0.80、72%和78%。Park等[4]的研究纳入了89例AIP和93例胰腺癌患者，提取431个影像组学特征建立随机森林模型，其AUC值、灵敏度、特异度和准确率分别为0.98、60%、100%和95%。Zhang等[5]的研究纳入45例AIP和66例胰腺癌患者，提取了患者FDG-PET CT图像的影像组学特征，结果显示基于支持向量机递归特征消除(support vector machine recursive feature elimination, SVM-RFE)选择的特征建立的线性SVM分类器预测效能较高，其AUC值、灵敏度、特异度和准确率分别为0.93、86%、84%和85%。此外，Linning等[6]和Liu等[7]做了与上述类似的研究，结果表明基于影像组学的机器学习模型对AIP和胰腺癌具有较好的鉴别诊断效能。

二、影像组学对胰腺癌治疗疗效的评估

目前，对胰腺癌治疗疗效评价的无创指标主要有二大类： CA19-9水平和实体肿瘤的疗效评价标准1.1版(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1, RECIST1.1)。然而，这些指标对新辅助治疗的评价均存在着各自缺陷。CA19-9并非诊断胰腺癌特异性指标，胆囊癌、胆管癌和壶腹癌等消化系统肿瘤均会导致CA19-9水平的升高。此外，急性胰腺炎、胆囊炎、梗阻性黄疸也会导致CA19-9不同程度升高。Lewis A阴性、细胞表面被封闭、机体体液中一些抗体与CA19-9抗原形成免疫复合物或肿瘤本身血液循环差等原因导致CA19-9抗原不能分泌到外周血中，这部分患者的CA19-9水平表现在正常范围。由此可见，CA19-9并非是胰腺癌治疗疗效评价的可靠指标。RECIST1.1是根据肿瘤在横断面影像上最大直径的变化对新辅助治疗进行动态观测，然而较多研究发现RECIST1.1并非是评价肿瘤化疗反应的好方法，其评价结果与病理评估指标肿瘤退缩分级(tumor regression grading，TRG)结果无显著相关性[8-10]。近年来，影像组学也广泛应用于胰腺癌患者放化疗疗效和预后的预测，尤其是Delta影像组学。Delta影像组学特征(delta-radiomics features,DRF)由于相对变异度小，可以直接测量用来反映图像的多个时间段的纵向变化过程，常用于胰腺癌患者多次治疗的图像评估中。Chen等[11]研究表明一阶CT的DRF可以用于胰腺癌患者放化疗疗效的监测。Nasief等[12-13]基于CT影像的DRF建立的机器学习模型可以早期预测胰腺癌患者的放化疗疗效，结合患者CA19-9水平可进一步提高预测效能。除了DRF之外，也有部分研究者试图提取CT或MRI肿瘤影像区域组学特征对放化疗疗效进行预测。Simpson等[14]采用0.35T的MRI图像的组学特征来评估胰腺癌患者放化疗疗效，肿瘤异质性用从多次治疗的肿瘤体积中提取的放射学特征平均值来表达，所建立的自由森林模型的预测能力AUC值为0.81，而最小绝对收缩算子(least absolute shrinkage and selection operator，Lasso)回归选择的灰度共生矩阵的预测能力AUC值为0.81。Cozzi等[15]分析100例胰腺癌患者接受放疗前的CT图像，提取组学特征建立的临床-组学预测模型预测患者总生存期和放疗疗效在训练集和验证集的一致性指数分别为0.73、0.75和0.69、0.75。Parr等[16]提取74例胰腺癌患者放疗前CT图像的影像组学特征，分别建立了临床模型、影像组学模型和临床组学混合模型对总生存期和再次复发进行预测，结果表明临床组学混合模型预测效果最好。依据美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南，胰腺癌患者术后仍需要辅以放化疗，然而哪些患者能从中得益，一直是困扰临床医师的一个治疗难题。Liang等[17]的研究纳入46例经手术切除和术后S-1辅助治疗的胰腺癌患者，提取患者术前MRI肿瘤的影像组学特征，分析发现肿瘤T1WI的邻域灰度差矩阵(neighbourhood gray-tone difference matrix，NGTDM)和肿瘤位置是S-1疗效的独立预测因素(HR=0.289、P=0.005和HR=0.293、P=0.013)，进一步生存分析表明低NGTDM值组较高NGTDM值组的无病生存期更短，胰头癌患者也较胰体尾癌患者的无病生存期更短。此外，文献报道胰腺癌患者如果出现cytokeratin 81(KRT81)基因阳性表达，对吉西他滨化疗效果更敏感[18-19]。Kaissis等[20]提取55例胰腺癌患者术前CT图像的影像组学特征，建立梯度提升决策树模型预测KRT81表达，其AUC值、灵敏度和特异度分别为0.93、90%和92%，预测模型对胰腺癌患者KRT81表达的分类能够较好地区分吉西他滨的疗效。

三、影像组学对胰腺癌患者生存的预测

一直以来影像学很难找到一个较好的指标与胰腺癌患者的预后相关，也很难基于目前肉眼可见的影像学特征建立一个较为准确的模型预测预后。而随着影像组学的兴起，出现了一些较好的预测模型。Khalvati等[21]研究发现，和熵和聚类趋势这两个组学特征与胰腺癌患者的预后有显著相关性(HR=1.56，P=0.005；HR=1.35，P=0.022)。Zhang等[22-23]采用卷积神经网络迁移学习对可切除胰腺癌的术前CT图像进行生存预测，模型的预测效能优于COX回归模型，即便在样本量较少的情况下，仍然表现优秀。Lee等[24]发现骨髓氟代脱氧葡萄糖(fludeoxyglucose, FDG)摄取值是胰腺癌患者总生存期的独立预后指标，整合骨髓FDG摄取值和PET CT的组学特征建立的评分系统可以将胰腺癌患者总生存期很好地分层。Shi等[25]根据胰腺癌患者术前CT图像建立临床模型(包括临床病理特征和人体成分测量)和影像组学模型(包括组学特征、临床病理特征和人体成分测量)预测患者生存期，结果显示影像组学模型(C指数=0.73，P<0.05)明显优于临床模型和美国癌症联合会的TNM分级。

四、影像组学与胰腺癌细胞、分子病理的关联

影像学对胰腺诊断局限在宏观解剖学层面，而病理学属于微观细胞学层面，两者很难建立明确的联系。然而，影像组学在两者之间建立了桥梁。Ren等[26]分别提取了81例PDAC和31例胰腺腺鳞癌(pancreatic adenosquamous carcinoma，PASC)的CT动脉晚期和门静脉期的组学特征，建立的随机森林模型在训练集的灵敏度、特异度和准确率分别为98.3%、90.1%和94.5%，在验证集的灵敏度、特异度和准确率分别为91.1%、70.8%和76.4%。笔者所在的课题组[27]提取了225例胰腺癌患者CT门静脉期组学特征，发现获得的组学分值与胰腺癌淋巴结转移显著相关(OR=1.43，95%CI1.23～1.66，P<0.0001)。Li等[28]提取了159例胰腺癌患者术前CT静脉期组学特征，合并影像组学特征和临床特征建立的回归预测模型(训练集AUC=0.944，验证集AUC=0.912)较普通临床模型(训练集AUC=0.666，验证集AUC=0.713)对胰腺癌淋巴结转移具有更优的预测能力。笔者所在的课题组[29]提取了181例胰头癌患者术前CT门静脉期组学特征，通过Lasso回归模型得到的门静脉期组学分值与术后肠系膜上静脉(superior mesenteric vein，SMV)切缘显著相关(OR=4.62，95%CI2.19～9.76)，其对SMV切缘诊断的AUC值、灵敏度、特异度和准确率分别为0.750、64.8%、74.0%和71.3%，优于NCCN指南对SMV切缘的诊断(0.565、38.9%、74.0%和63.5%)。Hui等[30]分析了86例胰腺癌患者术前CT图像，建立的SVM模型较好地预测出肿瘤术后切缘(AUC=0.8614)。Chang等[31]的研究纳入来自2个中心的胰腺癌患者术前CT图像，建立CT影像组学预测模型对胰腺癌患者肿瘤细胞分化程度(高、中分化和低、未分化)进行预测，影像组学分值在训练集、内部验证集和外部验证集上的AUC值分别为0.96、0.91和0.77。Xing等[32]提取胰腺癌患者PET CT的影像组学特征预测肿瘤细胞的分化程度(高分化和中、低分化)，建立的机器学习模型在训练集和验证集中的AUC值分别为0.994、0.921，预测效果良好。Zaid等[33]根据胰腺癌镜下病灶间质类型分为高间质乏细胞型和低间质细胞丰富型两大类，基于CT图像得出delta值，研究发现低delta值较高delta值的胰腺癌病灶表现为高间质乏细胞，其肿瘤侵袭性较弱。Attiyeh等[34]挖掘CT影像组学特征与胰腺癌4大启动基因(KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4)、肿瘤间质类型(以镜下间质比50%作为临界点，将间质分为2类)之间的联系，结果表明CT影像组学与SMAD4表达显著相关，且可以预测胰腺癌间质类型，预测错误率仅10.15%。Iwatate等[35]利用胰腺癌患者术前CT影像组学特征建立2个模型分别预测p53表达和PD-L1表达，结果显示预测p53的AUC值、灵敏度和特异度分别为0.795、66.7%和81.3%，预测PD-L1的AUC值、灵敏度和特异度分别为0.683、41.7%和93.0%。

五、影像组学对胰腺癌肿瘤微环境的预测

近年来，以吉西他滨为基础的一线化疗方案和联合化疗方案FOLFIRINOX虽然一定程度延长了胰腺癌患者中位生存时间，但患者的生存获益有限[36]。诸多研究表明，胰腺癌极高的致死率、极差的疗效和预后可能与胰腺癌的免疫微环境密切相关[37]，这使得人们越来越关注胰腺癌的免疫治疗。如果能无创评估胰腺癌的免疫状态，无疑对指导肿瘤治疗起关键作用。目前已有部分学者将影像组学应用于预测胰腺癌患者免疫状态，期望实现对肿瘤免疫状态的无创评估。Li等[38]根据术后免疫组织化学切片中CD8+T细胞表达水平将患者分为高表达组和低表达组，提取CT动脉期和门静脉期影像组学特征，采用Lasso回归模型进行降维并进一步形成组学分值，最后联合组学分值和肿瘤大小建立的机器学习模型具有良好的预测效能，在训练集和验证集中AUC值分别为0.75、0.67。本课题组[39]同样根据CD8+T细胞表达水平将患者分为高表达组和低表达组，提取MRI平扫T1WI和T2WI影像组学特征，由影像组学特征联合临床影像特征建立的线性分类器在训练集(AUC=0.89)和验证集(AUC=0.69)中均具有良好的预测效能。对156例胰腺癌患者CD4、CD8和CD20进行分析，以生存做为最终结局将3种淋巴细胞联合形成肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes，TIL)分值，进一步将胰腺癌患者分为高TIL组和低TIL组，建立基于MRI平扫和增强期影像组学特征的机器学习模型在训练集(AUC=0.86)和验证集(AUC=0.79)均能较好地预测胰腺癌患者免疫状态[40]。

综上所述，虽然影像组学结合深度学习、人工智能手段已经广泛应用到胰腺癌诊断的各个方面，但仍存在很多需要深入研究的领域，例如胰腺癌患者支架植入的决策、术后胰瘘的预测等。目前影像组学的研究缺乏对胰腺疾病广泛分类、对早期胰腺癌筛查有效、与胰腺癌免疫微环境的治疗疗效相关信息的预测模型，从而限制了影像组学的临床应用。虽然有较多研究已经采用影像组学特征建立预测模型对细胞或分子病理部分结果实现了较准确的预测，但目前仍然集中对常规病理学结果(如胰腺癌病理亚型、淋巴结转移、肿瘤切缘、细胞分化程度、间质类型等)和常见基因表达(SMA4、PDL1)的预测，缺乏影像组学和病理组学、基因组学的广泛关联研究，这将是未来研究的主要方向。

利益冲突作者声明不存在利益冲突