三氧化二砷致严重皮疹1例并文献复习

郑 娜 薛丽英 王晓宁 刘 艳 李 杰

1 河北省人民医院血液科，河北省石家庄市 050000； 2 华北理工大学研究生学院； 3 河北医科大学病理学研究室；4 河北医科大学研究生学院； 5 河北北方学院研究生学院

急性早幼粒细胞白血病(Acute Promyelocytic Leukemia，APL)是急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia，AML)的特殊亚型，占急性髓系白血病的5%～10%，其发病机制存在t(15;17)(q22;q21)染色体易位，形成PML-RARα融合基因并编码PML-RARα融合蛋白，导致细胞分化阻滞和凋亡不足。APL具有较高的出血倾向，早期病死率高。随着三氧化二砷(Arsenic trioxide，ATO)和反全式维甲酸这两种靶向药物的临床应用，目前APL已成为不用进行造血干细胞移植即可治愈的白血病。ATO是治疗APL的关键药物，能特异性降解PML-RARα融合蛋白，同时有诱导细胞凋亡、自噬和部分细胞分化，抑制细胞生长和血管生成等作用。ATO的主要不良反应为恶心、呕吐和轻度腹泻，以及药物慢性蓄积所致的毒副反应，如高白细胞血症、心脏毒性和肝肾损伤等，严重皮疹的情况并不多见。现报道1例ATO治疗期间出现严重皮疹的APL患者，并进行文献复习。

1 病例资料

患者，男性，34岁。主因“视物模糊2个月余，头痛伴牙龈出血3d”于2020年4月9日就诊于河北省人民医院血液内科。根据骨髓细胞学检查示异常早幼粒细胞82.5%及PML-RARα融合基因阳性等检查诊断为APL。维A酸、ATO“双诱导”治疗后复查骨髓象及PML-RARα融合基因，疾病达完全缓解状态。后给予3个疗程DA方案巩固治疗，续贯全反式维甲酸联合ATO维持治疗。2020年12月3日入院为接受ATO维持治疗入院。查体：胸骨无压痛，全身浅表淋巴结未触及，肝脾未触及。血液分析：WBC 5.8×109/L，HGB 128g/L，PLT 214×109/L。复查骨髓提示完全缓解。2020年12月4日予ATO(15mg，d1～d14)维持治疗。用药第2天，患者右手大鱼际部位出现散在白色皮疹，直径0.1～0.2cm，自觉轻度压痛，无瘙痒感。予抗生素软膏涂抹患处，西替利嗪口服抗过敏治疗。用药第5天，双手大鱼际及双足可见多发散在皮疹，数量较前增加。查：淋巴细胞免疫分析五项：总T淋巴细胞83.65%，抑制T/细胞毒T细胞42.85%，CD4/CD8 0.9，NK细胞4.24%；免疫球蛋白未见异常；巨细胞病毒PCR阴性；EB病毒PCR阴性。用药第8天，患者右手大鱼际处皮疹破溃，表面发红，创面干燥，左手、双足部可见白色皮疹(见图1、图2)，数量较前明显增多，性质无变化，腹部新发皮疹，性质同其他部位。用药第8天予停用ATO。停药后，患者无新发皮疹，双手及双足皮疹消退，遗留深红色色素点状沉着，腹部及双上肢背部部皮疹较前减少。追溯病史，前一疗程ATO治疗出院后，患者出现右手掌心部出现小皮疹3～4个，无压痛及瘙痒感，可自行消退。综上考虑患者出现皮疹与ATO有关。后患者皮疹逐渐消退，病情平稳出院。

2 讨论

ATO是治疗急性早幼粒细胞白血病的关键药物，可以使90%的患者达到完全缓解，但其毒副作用难以避免。砷剂毒副作用与多种因素有关[1]，包括其化学形态、价态、吸收、积累和外排等，其中心脏的毒性作用最为重要和危险，主要表现为QTC间期延长、心律失常、增加心肌细胞炎症反应等。其次是肝脏毒性，有研究表明[2]，APL患者在ATO治疗后砷甲基化代谢能力下降，导致砷甲基化不足从而发生慢性肝病。其他较常见的毒副作用则表现为分化综合征、肾损伤、感染、出血等。在应用ATO疗法后出现严重腹泻、严重周围神经病变、大量骨髓纤维化、颌骨坏死、神经性牙痛等不良反应病例也有报道。

应用ATO治疗期间引起严重皮疹较罕见。本例APL患者在ATO治疗第2天出现少量皮疹时，未对ATO进行调整，抗过敏效果欠佳，皮疹情况进行性加重。及时停止ATO后，患者皮疹逐渐消退。患者入院时查外周血及骨髓示完全缓解状态，可排除白血病皮肤浸润，查巨细胞病毒PCR、EB病毒PCR均为阴性，除外病毒所致皮疹，结合药物使用与皮疹发生发展间关系，考虑其皮疹发生与ATO有关。

皮肤症状是砷暴露中毒的早期临床特征[3]，包括：黑色素沉着症、角化病、白斑黑色素病和角化过度症，其中白斑黑色素病和角化过度症有向皮肤癌转变的可能。砷诱导染色体异常、氧化应激和生长因子改变是皮肤受损的基础。砷在皮肤中触发活性氧的产生，并诱导内质网中未折叠蛋白的积累，从而导致内质网应激。在应激条件下，伴侣蛋白GRP78从驻留在内质网膜上的受体PERK、IRE1α和ATF6α上解离，导致它们的磷酸化或蛋白水解依赖性激活。激活的ir1α作为核酸酶与XBP-1发生剪接，启动许多信号通路，最终激活皮肤中的UPR靶基因。此外，砷诱导的活性氧还可激活p38MAP激酶及其下游蛋白MAPKAPK-2[4]。因此，UPR和p38蛋白激酶被认为是皮肤炎症的原因。长期砷治疗后还可见血管收缩所致的迟发性、环形皮疹。另研究表明[5]，ATO治疗方案对人体的细胞免疫具有抑制作用，从而诱发带状疱疹，有报道APL患者接受ATO治疗后发生带状疱疹性脑炎。

本文报道了1例APL患者接受ATO治疗导致严重皮疹，结合文献资料，考虑其发生机制可能与ATO抑制体内细胞免疫或砷剂暴露导致氧化应激所致。ATO所致严重皮疹较罕见，临床医师在使用ATO治疗期间应注意观察患者皮肤表现，条件允许可监测血清或尿液砷剂浓度，以及早发现砷剂毒副作用征象，必要时调整或暂停砷剂治疗，以减少治疗相关副作用，保障患者用药安全。