卵巢上皮性肿瘤的多模态MRI临床研究进展

宋小玲，江广斌，姜伦，胡必富

卵巢肿瘤是女性盆腔最多见的肿块，包括上皮性、性索-间质性、生殖细胞性和转移性肿瘤，其中上皮性肿瘤最常见，占比约60%[1]。目前评估卵巢肿瘤的常用手段有超声、CT和MRI检查，FDG-PET/CT亦越来越多地用于恶性肿瘤患者。超声具有广泛可用性、实时动态的特点，是初步评估卵巢肿块的首选方式，但其软组织分辨力差，对肿瘤内部特征及与邻近关系的确定存在不足，且易受操作者经验的影响；CT是评估远处转移的最佳选择，主要用于恶性肿瘤术前分期和随访；FDG-PET/CT具有PET代谢评估和CT解剖评估的优势，有望改善患者的转移定位、治疗计划和预后评估，但价格昂贵，不宜作为常规检查。此外，肿瘤标志物如血清CA125对于提示恶性卵巢肿瘤也有一定意义，但特异性较差。MRI凭借良好的软组织分辨率和多序列成像在卵巢上皮性肿瘤(epithelial ovarian tumors，EOTs)诊断中发挥着关键作用，其功能成像技术，如扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)、扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)、动态增强磁共振成像(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)及磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)能从微观上分析病变水分子运动异常、血流灌注异常及组织代谢异常，有效反映肿瘤细胞生物学行为，正越来越多地用于EOTs的鉴别诊断、分期及分型、疗效监测及预后预测中。现就EOTs的多模态MRI临床研究进展进行综述。

诊断及鉴别诊断

EOTs有良性、交界性和恶性之分[2]，不同性质肿瘤治疗方法不同，术前准确定性诊断有助于临床医师制订合理的治疗方案。临床上常根据术中冰冻切片结果来选择手术方式，然而，由于肿瘤体积较大且种类繁多，术中冰冻切片诊断早期恶性肿瘤的符合率为81%，诊断交界性肿瘤的符合率仅为60%～75%[3]。MR功能成像为EOTs的准确诊断提供了新的手段。DWI可显示组织内水分子运动、细胞密集性及细胞膜完整性等信息，表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值则能定量反映水分子扩散受限制的程度。当肿瘤发生恶变时，细胞密度和异型性增高，水分子扩散受限明显，ADC值降低，这种机制有助于良、恶性鉴别。袁道明等[4]分析了34例良恶性EOTs的DWI特点，通过选取不同的b值计算比较肿瘤实性部分的ADC值，发现恶性肿瘤实性部分的DWI信号明显高于良性肿瘤，ADC值低于后者，且当b值为0～800 s/mm2时背景信号稳定，图像为最佳。DCE-MRI是在静脉注射对比剂后的不同时间间隔获取图像，通过监测运输动力学来定量反映血管容积和通透性。以子宫肌层为参照，EOTs实性部分的时间-信号强度曲线(time-signal intensity curve，TIC)可分为3型：Ⅰ型为渐进性强化，无肩部；Ⅱ型为早期中度强化，随后为平台期；Ⅲ型为早期明显强化，随后为平台或下降[5]。张彩霞等[6]观察到，卵巢囊腺瘤多表现为Ⅰ型曲线，囊腺癌多为Ⅱ型曲线，这与吴梦楠等[7]报道一致，表明TIC可以较好反应卵巢肿瘤的良恶性，但研究中部分病例的曲线类型存在交叉，因此，需要结合其他参数以提高诊断准确性，其进一步对TIC进行分析得到相关定量参数，发现肿瘤实性部分的容积转移常数(volume transfer constant，Ktrans)亦有助于良恶性囊腺瘤的鉴别，而速率常数(rate constant，Kep)与血管外细胞外间隙容积分数(volume fraction of extravascular extracellular space，Ve)对二者鉴别意义不大。然而，Yuan等[8]研究发现，Ktrans和Ve均与新生血管生成活跃有关，能反应肿瘤良恶性及恶性程度，二者对于Ve的意义意见不一致，可能是由于参数本身的诊断效能较低，对肿瘤血管的灌注和通透性反应不灵敏，因此更易受样本影响。交界性卵巢上皮性肿瘤(borderline epithelial ovarian tumors，BEOTs)和恶性卵巢上皮性卵巢肿瘤(malignant epithelial ovarian tumors，MEOTs)的影像表现常有重叠，如出现囊内或囊外赘生物、不规则实性成分或间隔增厚，常规MRI难以鉴别[9]。Zhao等[10]试图利用DWI对BEOTs和MEOTs进行鉴别，发现大多数BEOTs实性成分表现为DWI低-中等信号，而MEOTs几乎均为高信号，BEOTs的实性成分平均ADC值显著高于后者，当阈值取1.039×10-3mm2/s 时，敏感度达97.0%，特异度为92.2%，符合率为96.4%，但不同学者提出的鉴别BEOTs与MEOTs的ADC阈值不同[11]，究其原因，一方面，ADC值受扫描机器类型、扫描参数等影响，而不同研究中并没有统一化；另一方面，样本数量、病理类型分布、感兴趣区形态等可能影响ADC值的准确性。传统的DWI假设在b值达到1000 s/mm2时，水扩散服从高斯分布，反映了扩散信号强度呈线性衰减。事实上，组织的水分扩散受到细胞膜、细胞器等复杂微观结构的影响和限制，信号强度并不随b值的增加而呈线性衰减模式[12]。这可以用Jensen等[13]首次提出的非高斯DKI模型来反映，DKI可以更好地描述组织微观结构的复杂性。Li等[14]研究了DKI参数在BEOTs和MEOTs鉴别中的价值，发现峰度值、扩散系数具有很好的诊断性能，虽然与ADC值相比没有明显的优势，但将ADC值与峰度值结合可以降低误诊率。Ma等[15]则关注了EOTs的1H-MRS代谢特征，发现MEOTs的胆碱(Choline，Cho)水平较高，而BEOTs的N-乙酰天门冬氨酸(N-Acetyl Aspartate，NAA)水平较高，认为NAA/Cho比值是鉴别二者的可靠指标。另有学者[16]发现1H-MRS对良性与交界性囊性上皮性肿瘤的鉴别亦有较高的准确性，BEOTs囊液的胆碱/肌酸和N-乙酰天门冬氨酸/肌酸比值明显高于良性肿瘤。

分期

MEOTs发病隐匿，就诊时常已有广泛腹膜种植与远处转移。根据欧洲泌尿生殖学会放射学指南[17]，卵巢癌的术前分期依据是CT检查。然而，CT对于直径<1 cm的腹膜转移灶敏感性较低[1]。PET/CT虽对淋巴结和远处转移较敏感，但往往会低估肠系膜及肠管浆膜面等腹膜转移。MRI功能和形态学信息结合则能弥补以上不足，抑脂T1增强有助于显示病变的确切范围，但在常规T1、T2和抑脂T1中，内嵌在腹膜反射中的小肠浆膜种植体常被邻近结构所掩盖，DWI则能较好地显示肠系膜、小肠及结肠浆膜表面种植灶[18]，其DWI表现为高信号的病灶，而周围腹水、肠内容物和脂肪的信号被抑制，病灶得以清晰显示。由于卵巢癌可能会转移到肺、肝脏等远处器官，有学者[19]认为分期时可用全身DWI(whole body diffusion weighted imaging，WB-DWI)进行评估。WB-DWI显示肿瘤的机制是T2加权、背景抑制及肿瘤扩散受限。Michielsen等[19]对32例卵巢癌病人行手术前3T WB-DWI/MRI、PET/CT及CT检查，分析肿瘤影像特点、腹膜及腹膜后分期及远处转移情况。原发肿瘤特征显示的准确度：WB-DWI/MRI、CT、PET/CT分别为94%、88%、94%；与CT(75%)和PET/CT(71%)相比，WB-DWI/MRI对腹膜分期的准确性更高，达91%；腹膜后淋巴结转移诊断的准确度：WB-DWI/MRI与PET/CT均为87%，CT为71%。可见，MRI是改善上皮性卵巢癌术前分期有效工具。研究表明[20]，WB-DWI/MRI分期能显著降低不完全切除率，避免单纯CT评估可能导致的无效手术切除。至于WB-DWI/MRI能否替代诊断性腹腔镜检查，有待未来研究进一步探讨。

分型

MEOTs包括浆液性癌、黏液性癌、子宫内膜样癌和透明细胞癌等主要组织学亚型，不同亚型肿瘤具有不同组织形态特征和生物学特性，临床治疗及预后不同[21]。与其他亚型相比，透明细胞癌对化疗的敏感性低，晚期预后差[22]。因此，术前区分透明细胞癌与其他亚型肿瘤尤为重要。Ma等[23]观察到，透明细胞癌的典型MRI表现为大的单房囊性肿块伴有乳头状突起和T1高信号囊液成分，而高级别浆液性癌表现为实性肿块或多房混合囊实性肿块伴有小的乳头状突起，83%的病灶T1呈等或低信号，Ma等认为T1信号差异可能是二者鉴别的重要特征。子宫内膜样癌与透明细胞癌同属与子宫内膜异位症相关的常见组织类型，MRI表现具有一定相似性，但透明细胞癌的壁结节通常较小，表现为局灶性、偏心或息肉样生长模式，而子宫内膜样癌壁结节为大的异质性混合肿块，表现为多灶性、同心性或广泛的结节样生长[24]。Ono等[21]探讨了不同亚型肿瘤之间细胞数及ADC值的差异，发现在透明细胞癌、高级别浆液性癌和子宫内膜样癌中，ADC值与肿瘤细胞数呈显著的负相关，其中透明细胞癌的细胞计数最低，ADC值高于高级别浆液性癌和子宫内膜样癌，由此可将透明细胞癌鉴别开来，但后两种亚型的ADC值和细胞计数无显著差异。随着卵巢癌进展模型的发现，基于形态学、免疫组织化学和分子遗传学研究，MEOTs可分为两种类型，较常见的侵袭性强的Ⅱ型癌症和较少见的生长缓慢的Ⅰ型癌症，Ⅰ型肿瘤包括低级别浆液性癌、低级别子宫内膜样癌、透明细胞癌、黏液性癌，Ⅱ型肿瘤包括高级别浆液性癌、高级别子宫内膜样癌、恶性混合中胚层肿瘤和未分化癌[25-26]。与Ⅱ型患者相比，Ⅰ型患者的生存期更长，但其对铂化疗、激素治疗等标准治疗的反应性低，需要更个性化的治疗[27]。因此，术前准确分型对患者的手术计划和预后具有重要意义。研究表明[28-29]，MR特征结合ADC值有助于对上皮性卵巢癌亚型进行分类，Ⅰ型肿瘤多为囊性或以囊性为主，Ⅱ型则多为实性或囊实性且体积更小，与Ⅱ型肿瘤相比，Ⅰ型肿瘤的平均ADC值明显更高且病灶内间隔增厚和T1高信号更常见。Li等[30]研究发现，Ⅰ型和Ⅱ型上皮性卵巢癌的DCE-MRI定量参数亦具有显著差异，前者的Ktrans值明显低于后者，表明Ktrans值能反映肿瘤恶性程度，进一步证实了Yuan等[8]的结论。

疗效监测及预后预测

晚期MEOTs对铂类化疗的反应率约为85%，近75%的患者会出现复发[31]。早期对治疗反应进行评估，可以使治疗最优化。由于以肿瘤大小的变化来衡量肿瘤对治疗的反应往往滞后于肿瘤微环境变化、细胞凋亡和坏死等功能反应。因此使用MRI作为肿瘤疗效评估的生物指标，需要从强调形态学特征的常规序列转变为功能成像技术，以量化肿瘤功能、代谢和异质性。MR功能成像已被作为一种反应评估工具在多个癌症部位进行评估[32-33]。动物实验研究表明DWI的ADC值和DKI参数值以及DCE-MRI定量参数是监测大鼠EOTs对化疗反应的可靠生物标志物[34-35]。近年来相关临床试验研究亦越来越多，Winfield等[36]对Ⅲ期或Ⅳ期经铂类化疗的MEOTs患者进行了一项多中心研究，将研究对象分为新诊断组和复发组，观察有反应者和无反应者治疗后ADC值的变化，并探讨这些变化与无进展生存率和总生存期的关系。结果显示复发组在1个治疗周期后ADC值增加了47%，新诊断组和复发组在3个治疗周期后ADC值分别增加了58%和53%，有反应者ADC值的升高显著高于无反应者，表明ADC值能反映对治疗有反应的微结构变化，而且这些变化是早期发现的。另外，在复发组中ADC升高与无进展生存期延长相关，表明ADC值的变化还可以预测患者预后。另一项研究[37]发现，DKI的峰度值与肿瘤增殖标记物Ki-67的表达相关，亦可作为高级别浆液性癌对新辅助化疗反应的生物标志物，特别是针对细胞增殖的药物。以往研究使用了不同形态的感兴趣区域来进行分析，虽然具有临床意义，但可能低估了整个肿瘤的异质性，基于全实体肿瘤体积的直方图分析通过量化复杂的参数分布，是一种更为敏感的反映肿瘤异质性的方法[38]。Li等[39]研究发现全实体瘤体积定量DCE-MRI直方图参数虽不能预测MEOTs的复发，但与高级别浆液性癌复发之间存在显著相关性，Ktrans和Kep直方图值较低时，代表肿瘤复发的高风险，该研究还表明，无任何MRI形态特征能预测MEOTs的复发。Lee等[40]研究表明，MEOTs的18氟-氟代脱氧葡萄糖摄取异质性与肿瘤复发有关，而该研究没有发现DCE-MRI直方图参数是MEOTs复发的预测因子，结果不一致可能由于DCE-MRI直方图参数受到肿瘤的临床分期和不同组织亚型的影响。因此，根据不同的肿瘤分期和组织学亚型进行进一步的分层研究是必要的。

多模态MRI的综合应用

对于EOTs的评估，每种MR成像技术均有各自的优势及局限性，正确认识不同技术的优势并有效地将多模态MRI进行整合应用，才能更好地服务于临床。Sala等[41]首次采用多参数成像方法，探讨DWI、DCE-MRI和MRS在评估晚期卵巢癌铂类新辅助化疗反应中的作用，发现ADC和Ve均对治疗反应敏感，可以作为疗效评估的指标，但胆碱浓度不能有效评估治疗反应。Sala等[41]认为，DWI兼具稳定性、无创性和广泛的解剖覆盖等优势，可能是监测晚期卵巢癌患者铂类新辅助化疗反应最合适的成像方式。近年有研究[42-43]表明，DCE-MRI在卵巢肿瘤的良恶性鉴别上较DWI更具优势。Malek等[42]发现，DCE-MRI生成的TIC类型对于鉴别附件肿块良恶性较DWI和ADC更准确，Singla等[43]的研究亦表明，DCE-MRI的定量参数最大绝对增强时间和最大斜率，对良恶性卵巢复杂肿块的诊断性能均优于DWI(ADC值)。然而，施敏敏等[44]研究发现，多b值DWI和DCE-MRI联合应用能提高卵巢肿瘤术前诊断准确性，当b=1200 s/mm2时，DWI联合DCE-MR的Ktrans值诊断效能最高。随后，有学者[45]比较了DWI、DKI、DCE-MRI全实体肿瘤直方图鉴别BEOTs和MEOTs的诊断性能，发现大多数扩散相关参数比灌注相关参数更有价值，其中扩散系数第10百分位值在所有单一指标中准确性最高，扩散系数与Ktrans组合具有最好的诊断性能。可见，与单一技术比较，多模态MRI的综合应用能更大地发挥MRI在EOTs中的临床应用价值。

随着MRI技术的发展，多模态MRI在EOTs中的应用越来越多，有望改善EOTs患者的临床管理。但目前研究多为小样本初步结果，还有待大样本、多中心研究证实，另外，由于EOTs组织学类型复杂，部分研究结果不一致，亟待单一组织学类型分层研究。近年来发展的磁共振分子成像技术较传统影像手段具有实时、无创、无辐射并准确监测肿瘤疗效的优势，对MEOTs的早期诊断、靶向治疗亦有广阔的应用前景。随着人工智能的发展，以深度学习、影像组学及纹理分析技术为代表的人工智能精准影像分析技术在EOTs中的临床应用亦逐渐展开，但其临床价值尚处于探索阶段。多模态MRI技术相互融合、新技术推广和研究领域拓展将是未来研究的方向。