近视的发病机制及防控研究进展

相璐 姜思宇 沈玺

近视是指双眼无调节的放松状态下，外界平行于视轴的光线经过屈光介质折射，使物像聚焦于视网膜之前的现象[1]。近视是全球范围内最常见的良性屈光状态和眼部疾病。据科学家预测，2050年近视患病人数将高达世界人口数半数以上，超过47.58亿人，此种严峻形势使近视成为一个备受关注的全球性公共健康问题[2]。同时近视也为国家和个人带来了巨大的经济负担。各个国家的有关调查显示，近视在种族间和地域间患病率差异显著[3-4]，其中亚洲人群居首位,在东亚各国近视患病率可高达71%～96%，在欧美国家相对较低，为30%～50%[5-6]。有统计表示，美国眼部疾病相关费用每年达1390亿美元[7]，其中与近视相关的检查和治疗费用高达46亿美元。有关研究分析表明，近视成为2010年之前世界范围内低视力首要病因，也是致盲重要病因之一[8]。到2050年，高度近视或将成为全球范围内首要致盲病因[9]。本综述阐述关于近视研究的最新进展，以期为未来对近视的研究提供新的思路与方向。

1 近视的发病机制

1.1 遗传理论早在19世纪末期科学家们就开始对近视遗传因素进行了大量研究。许多研究表明，近视作为一种成因复杂的疾病，在其发生发展过程中，遗传成分起到了重要作用。其一，有许多学者根据双胞胎对的相关性估计近视的遗传力。目前研究得出，不同国家、种族间近视遗传度为15%～98%[10]。Kunceviciene等[11]对立陶宛的230对双卵及单卵双胞胎的研究得出近视遗传度约为0.67。Ramessur等[12]发现在英国人群中单卵及双卵双胞胎遗传率分别为84%和86%。其二，一些研究探讨了致病基因的突变与近视的关系。目前已被报道的较为确信的基因包括2个隐性基因LRPAP1、LEPREL1，4种显性基因ZNF644、SCO2、SLC39A5、P4HA2和一个X连锁基因ARR3[13-14]。其三，研究至今发现许多与人类近视有关的染色体位点[15-16]，如MYP基因座包括位于X染色体上的MYP1 (Xq28)[17]、 MYP13(Xq23-q27.2)[18]、位于18号染色体上的MYP2(18p11.31)[18]、12号染色体上的MYP3 (12q21-q23)[19]、7号染色体上的MYP4 (7q36)[20]以及17号MYP5 (17q21 -q22)[21]等等，但这些相关位点仍在探索过程中，因而并不完整。有研究发现，与近视相关的遗传基因以及变异在家庭、种族和国家之间存在差异，参与近视形成的基因位点与染色体位点甚至可以达到数百个[21-22]。除此之外，近视症状还出现在某些与眼部相关的全身性疾病中，如Stickler综合征、Marfan综合征和视网膜营养不良等。Wojciechowski等[23]对综合征相关性近视的基因及通路进行研究时发现，这些与综合征相关联的基因对于儿童眼部发育和屈光不正也存在着微妙影响，对于这些基因和通路的研究可为在迈向近视的遗传学探索的道路上提供新的思路。

1.2 环境学说关于近视的发生发展机制，除了遗传因素之外，环境因素也占据重要作用，但两者之间是相互作用还是独立作用于近视的发生发展进程中仍存在疑问。Tkatchenko等[24]研究了年龄、阅读时间和APLP2基因位点这三者之间的作用，在携带APLP2近视易感基因的儿童中，长时间阅读较短时间阅读患近视的概率增高5倍，反之携带正常基因的儿童即便在阅读时间高水平下较携带APLP2近视易感基因儿童近视的发生概率更低。目前很多关于影响近视环境因素的研究表明，随着儿童暴露在户外时间的缩短[25]、教育程度的升高[26]和近距离工作时间的延长，近视程度往往是加重的。

1.3 生化机制有学者提出后巩膜结构的改变伴眼球大小的改变是近视发展过程中的特征[27]。在大量人离体眼球和动物活体眼球实验中发现，近视的眼球巩膜较薄，伴随着胶原蛋白等巩膜成分的减少[28]。许多动物实验揭示了某些信号通路对于巩膜重塑的作用，如环磷酸腺苷(cAMP)[29]、环磷酸鸟苷(cGMP)[30]和转化生长因子β(TGF-β)[31]。在Srinivasalu等[32]对豚鼠进行单眼形觉剥夺诱导近视与对侧正视眼进行对照时发现，Gai信号传导通路发生了改变，通过下调cAMP水平影响胶原蛋白的合成，以介导近视者巩膜区域的改变。Dotan等[33]对兔进行研究发现，核黄素及紫外线促进巩膜上胶原蛋白交联对眼轴伸长起到一定的抑制作用，可延缓近视进展，这与Wollensak等[34]在对人和猪眼球应用核黄素及紫外线时发现的结论相吻合，提示核黄素和紫外线在近视防控中具有一定作用。在Kim等[35]的最新研究中还发现，核糖糖基化的巩膜交联可以使生物学刚度增加，从而对近视起到抑制作用。

有许多研究结果表明，炎症因子对近视有促进作用。在近视动物模型中，人们发现近视相关的炎症因子[如c-Fos 、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)]上调，炎症因子可在免疫抑制剂环孢素A(CSA)作用下下调，在脂多糖(LPS)或肽聚糖(PGN)作用下上调，从而影响近视进展[36]。在临床中，Wei等[37]也发现过敏性结膜炎引起的视网膜炎症对近视的促进作用，这佐证了炎症因子对近视产生的影响。

此外，目前有学者提出视网膜代谢也参与近视发生发展过程。Yang等[38]研究中提出，形觉剥夺诱导近视的豚鼠视网膜上葡萄糖水平增加，而脂质水平降低，表明近视者确实存在视网膜代谢的改变，提示可从代谢途径研究近视的生化机制。儿茶酚胺类物质多巴胺是视网膜上重要的神经递质，并具有营养视网膜和光适应的作用。Stone等[39]对小鸡进行的形觉剥夺实验为之后研究视网膜中多巴胺水平与近视之间的关系提出新思路，自此许多动物实验均得出诱导近视后多巴胺水平下调的现象。在Mao等[40]的研究中发现，4周龄幼鼠腹膜内注射左旋多巴可抑制形觉剥夺诱导近视所致的眼轴伸长，Thomson等[41]最新研究中发现，左旋多巴对晶状体源性近视也存在抑制作用，且两者均是通过多巴胺D2受体产生作用。Yan等[42]在形觉剥夺幼鼠腹腔内注射多巴胺激动剂阿扑吗啡对于眼轴伸长也同样存在抑制作用，值得注意的是，以上几种药物对于正视者眼轴伸长影响不显著。西考替林作为外源性胞苷5’-二磷酸胆碱(CDP-胆碱)制剂可增加视网膜多巴胺水平[43]。目前多巴胺作为研究近视生化机制的切入点取得了一定进展，多巴胺对近视的保护作用普遍被认可，但具体机制仍需在实验动物研究中加以完善。此外，Dong等[44]还做了一些其他研究，其通过双调蛋白抗体对形觉剥夺诱导近视小鼠影响的实验，结果得出诱导近视个体眼轴伸长减少与双调蛋白抗体玻璃体内注射成剂量相关性，提示或许可阻断双调蛋白以预防轴性近视。

1.4 其他理论

1.4.1 调节理论调节是指人眼睫状肌收缩导致晶状体的弯曲程度增加，从而改变眼睛的屈光力，使近处的光线投射在视网膜上，以达到视近物的目的。许多学者发现，近视患者伴随着调节滞后(调节灵敏度下降)，但这是近视产生的结果抑或是近视发生的原因需进一步研究。近几十年一些学者推定调节滞后是近视发展的假定因素,然而Chen等[45]对144例中国近视患儿的研究发现，调节滞后对近视的进展无显著作用，其作为近视发展的结果而存在，这与Mutti等[46]的研究结果相同。综上，未来需要大量的相关研究以科学详实地考证上述结论。

1.4.2 周边离焦理论目前科学家们普遍认为黄斑区中心凹对人眼视敏度起决定性作用，但是中心凹在视网膜中占据的面积较小，因此周边视网膜对于人眼视力的影响可能也存在着不容忽视的作用。Smith等[47]对猴单眼视网膜中心凹区域切除后进行双眼形觉剥夺诱导近视发现，实验眼与对照眼相比近视发展的速度基本相似，这说明周边视网膜对于眼轴的伸长和近视的进展是存在影响的。Tarutta等[48]在对获得性近视和先天性近视患者的视网膜周边形态及屈光度的研究中提出，获得性近视患者发生周边远视离焦，先天性近视者仅在鼻侧视网膜15°发现近视离焦，且后极部视网膜形态不规则。自1971年Hoogerheide等[49]提出周边视网膜远视离焦可能对近视发展的促进作用后，大量研究就此展开。另外在一项对822名儿童的研究也提示，周边视网膜远视离焦可能是近视导致的结果抑或是促进近视进展的因素之一[50]。然而近年来的几项纵向研究反驳了这一观点[51]。Atchison等[52]提出远视离焦现象作为近视保护因素抑制近视的进展，Chen等[53]的研究也佐证了这一观点。这两种相悖的结果对于现有的周边离焦理论发起了挑战，需要进行进一步的研究探索。

1.4.3 形觉剥夺理论形觉剥夺的理论基础是通过中断光路以干扰神经系统视觉输入和反馈的信号，使眼轴伸长影响正视化过程诱导近视的发生。自1977年科学家诱导猕猴形觉剥夺近视模型以来[54]，小鸡[55]、豚鼠[56]、树鼩[57]等也逐渐纳入科学研究中，但后3种动物的形觉剥夺是相对的而非完全的。目前大多数形觉剥夺实验将半透明的遮盖物置于实验动物眼前以诱导近视[58]，然而也有研究发现，通过向角膜基质层内多次注射聚苯乙烯颗粒悬浮液诱导角膜混浊也可诱导眼轴伸长，从而发生近视[59]。同时，科学家们还发现，这种在正视化过程中形觉剥夺诱导的近视具有部分逆转性：去除影响因素以后近视进展停止或可部分逆转。因此可以推测，眼部屈光介质疾病及其他视网膜疾病或许也可因相对性形觉剥夺而导致近视的发生，对于眼部疾病应当积极治疗，以防止发生不良屈光后果。

2 近视的并发症

近视尤其是高度近视与病理性近视是中国乃至全世界广泛存在的青少年视力丧失的重要原因之一，随着近视度数的加深，视网膜并发症发生率升高[60]，而视力丧失往往与这些并发症相关。

2.1 脉络膜新生血管病理性近视继发脉络膜新生血管(CNV)的发生率约占病理性近视人群 5.2%～11.3%。目前荧光素血管造影技术(FFA)是诊断CNV的金标准，并且可判断其活动性，而近年来新兴的影像学光学相干断层扫描成像技术(OCT)可进一步辅助诊断和判断[61-62]。在Battaglia等[63]对病理性近视继发中心凹下CNV患者长达 1年的随访中发现，视网膜间积液、视网膜下积液以及视网膜内界膜连续性的中断是进行抗VEGF药物治疗的指征之一，且视网膜下有高反射渗漏者预后较差，甚至需要多次连续抗VEGF药物注射。Rinaldi等[64]则表示抗VEGF药物可联合光动力治疗，以改善CNV患者的预后和减少抗VEGF药物的使用频率。

2.2 圆顶黄斑圆顶黄斑(DSM)的概念是由于有研究观察到高度近视发生后极部葡萄肿(PS)患者的眼底出现向内凹陷的中央凹部而提出。研究发现，DSM在年龄较轻者、眼轴较长者中发生率更高[65]。Dai等[66]在对高度近视人群的眼后段观察中发现，DSM的发生与高度近视所致眼后段形态学的改变有关，DSM发生的位置通常在某个或者是多个PS的周边。然而在其他研究中发现DSM 发生在正视和远视人群中[67]，对于DSM的出现是否独立于PS的相关研究仍需进一步探索。Cai等[68]对24例病理性近视继发CNV人群按照是否存在DSM进行分组，得出结论：DSM的出现对雷珠单抗治疗CNV的疗效无明显影响。Lee等[69]在进行贝伐单抗注射后2年的随访中也得出相同的结果。

2.3 视网膜撕裂玻璃体后脱离(PVD)作为年龄相关性改变在发展的过程中可能发生继发性视网膜撕裂(SRT)。相关研究表明，近视患者发生PVD的概率大幅增加。Crim等[70]对PVD继发SRT患者的研究得出，近视人群SRT的发生率较非近视人群发生率提高4.5倍，因而作为SRT的独立危险因素受到关注。

2.4 黄斑裂孔由高度近视引起的视网膜脱离最常见于黄斑裂孔(MH)患者，且眼轴越长视网膜脱离的可能性越高。Dell’omo等[71]对44例层状黄斑裂孔(LMH)患者进行分析得出，病理性近视中有视网膜前膜及视网膜前增殖膜者更易发生CMH，且最佳矫正视力与MH的直径无关，而与中央凹厚度相关。

2.5 青光眼许多研究证明了高度近视者与非近视者相比较，发生青光眼视神经病变的概率更高。随眼轴长度的增加[72]、屈光度的负向增加[73]、视盘旁delta区扩大和视盘增大[72]，发生视神经病变的概率增加。东京医科大学进行的相关性研究提示，在高度近视者眼轴长度小于27.5 mm时，控制眼压可减少视神经损害，以避免不良后果，但该研究的适用性仍需进一步验证[74]。

2.6 视盘出血众所周知，近视者的眼底改变通常更加显著，近视者易继发青光眼，使近视并发开角型青光眼患者的研究逐年增加。Ha等[75]进行了视盘出血(DH)对近视并发开角型青光眼影响方面的研究，他们平均随访了5年后发现，对于轻至中度近视者，DH可能在结构上表现为促进开角型青光眼的进展，但在功能上二者无明显统计学差异。

3 近视的防控

3.1 抗毒蕈碱类乙酰胆碱药物据目前报道，抗毒蕈碱类乙酰胆碱药物是对近视控制效果较为显著的药物之一。有实验表明，抗毒蕈碱类乙酰胆碱药物可能通过拮抗α2肾上腺素受体发挥作用[76]，也有研究指出，该类药物可上调巩膜Ⅰ型胶原蛋白mRNA的表达重塑巩膜，以起到抑制近视进展的作用[77]。阿托品是临床上广泛应用的非特异性毒蕈碱受体拮抗剂，较多研究比较不同浓度的阿托品在控制近视效果和不良反应上的差异，如早期研究使用高浓度阿托品发现10 g·L-1的阿托品对于控制近视的效果显著，但由于畏光、流泪等不良反应较大以及停药后的反弹限制了其应用。此后，Gong等[78-79]对儿童期使用低浓度阿托品的效果和不良反应进行分析得出，不同浓度的阿托品对控制近视效果无明显差异，低浓度阿托品的不良反应较小，且停药后无明显反弹。最近5年的研究强调了0.1 g·L-1阿托品在近视儿童进行早期应用可使3年内近视进展减少超过50%[80]。哌仑西平是M1特异性的毒蕈碱受体拮抗剂，Tan等[81]和Siatkowski等[82]证实了2 g·L-1哌仑西平眼用凝胶对于近视具有明显的控制作用，但可能会产生无症状性乳头状结膜炎等不良反应。Nickla等[83]在晶状体源性近视小鸡的实验中发现，派仑西平在中午使用对于近视抑制作用最强，而阿托品在1 d内任何时间使用抑制作用无明显差异。目前对于抗毒蕈碱类药物的安全性和有效性的研究尚未成熟，临床应用依赖于更为详实的研究报道。

3.2 单光框架眼镜和双焦或多焦点框架眼镜目前单光框架眼镜是较为常见的近视矫正方法，有动物实验证实适当欠矫可对近视控制有一定疗效[84]，然而临床试验中发现欠矫可能会加快近视进展[85]，对于两者结果之间矛盾的原因还需进一步研究。

双焦或多焦点框架眼镜(以下均简称多焦眼镜)控制近视的原理是增加调节灵敏度，Cheng等[86]对135名加拿大儿童的研究结果显示，双焦框架眼镜对近视的控制效果可达40%，这与Lam等[87]对中国青少年儿童研究得到的结论相同，即双焦框架眼镜对近视具有一定控制效果。然而有学者进行了为期 2～4年的多中心研究，结果表明在最初1年多焦框架眼镜效果显著，可延缓20%的近视进展，但从第2年开始相比于单光眼镜每年仅减少0.2 D的近视进展[88]。还有一些研究发现，父母双方均患有近视、调节灵敏度下降或者视近有内隐斜的儿童配戴多焦框架眼镜会达到较好效果[89]。

3.3 双焦或多焦点软性角膜接触镜大多数研究者认为，双焦或多焦点软性角膜接触镜(以下均简称多焦软镜)控制近视的理论基础是周边离焦理论[90]。一项新加坡、加拿大、英国和葡萄牙的144名儿童随访3年的前瞻性多中心双盲随机研究中发现，与单光软镜相比，多焦软镜在近视进展上延缓59%，眼轴伸长减慢52%[91]。另一项Lam等[92]进行的试验结果显示，多焦软镜可延缓25%的近视进展。由于该镜片舒适、安全及适用范围广泛，使用多焦软镜来矫正和控制近视进展者逐年增加。

3.4 角膜塑形镜角膜塑形镜(OK镜)是一种通过改变角膜前表面的形状使中央角膜平坦、中周部角膜陡峭，以改变屈光力达到矫正近视性屈光不正的目的的硬性透气性角膜接触镜。OK镜抑制近视发展的作用在许多研究中得到肯定，Li等[93]对667例6～16岁配戴OK镜的儿童进行2年随访发现，与配戴单光框架眼镜组相比眼轴伸长减少0.27 mm,且亚洲儿童配戴OK镜抑制近视进展效果好于欧洲儿童。这在阿托品治疗和多焦框架眼镜矫正中也能发现相似的结论[94]，即亚洲儿童近视控制效果更好，可能与亚洲儿童虹膜颜色较深而欧洲儿童虹膜颜色较浅有关。Santodomingo-rubido等[95]对6～12岁欧洲儿童进行7年随访发现，与配戴单光框架眼镜相比，OK镜组眼轴伸长率减少33%。除此之外，Swarbrick等[96]进行前瞻性实验，结果显示OK镜组与对照组相比有约45%延缓眼轴增长的作用。综上可知，OK镜对于控制近视进展和眼轴伸长具有较为显著的作用，因而在近视人群中广泛应用，因此配戴OK镜的安全性也受到高度重视。

3.5 硬性透气性角膜接触镜硬性透气性角膜接触镜(RGP)通过均匀的泪液层及镜片屈光度达到矫正近视的目的。它具有较好的生理相溶性、透氧性、适用范围广泛性，较多应用于各个年龄段人群的近视控制与矫正。自1978年起，RGP相关性研究开始进入人们的视线。Grosvenor等[97]对23名儿童进行44个月RGP配戴，停戴2个月后发现相较于配戴框架眼镜者，RGP在一定程度上存在着抑制近视进展的作用，但停戴2个月后会出现小幅度反弹。还有一些研究表明，RGP对于延缓近视进展无明显作用。Cui等[98]对2015年以前的5个研究进行Meta分析发现，在眼轴长度进展和屈光度进展方面，RGP和软性隐形眼镜两者间无显著统计学差异。

3.6 手术治疗有研究结果表明在高度近视发生发展的过程中存在巩膜扩张，通过后巩膜收缩加固术可缩短眼轴和抑制眼轴伸长，以达到控制近视的作用。对高度近视的中国儿童进行了改良的Snyder-Thompson后巩膜加固术[99]，在视力改善和延缓近视方面均与未手术眼存在统计学差异；除此之外，使用Genipin交联的供体巩膜进行后巩膜收缩加固术使近视进展减少了60%，而前者试验中仅减少20%左右[100]。

3.7 户外活动时间户外活动时间作为影响近视的一个主要环境因素于19世纪首次被提出。Rose等[101]对学龄儿童户外活动时间与近视患病率进行横断面研究发现，在悉尼51所学校的6岁儿童和12岁儿童中，户外活动时间越长，远视性屈光度越高，近视患病率随之降低。研究者还认为这个结果仅与户外活动时间相关，而与运动本身无关，可能原因是户外活动光线较强使瞳孔缩小，从而减少远视离焦。户外活动延缓近视的作用也在一些动物实验中得以证实，相比于黑暗条件下饲养的小鸡，光照下饲养的小鸡视网膜多巴胺水平较高[102]，提示户外活动的时间延长对于近视的影响可能与多巴胺的分泌增加有关，但两者间是否存在因果关系仍需进一步研究。另外有学者分析指出户外活动对于儿童近视的防控作用与室内外光谱波长不同有关[103]，Torii等[104]对紫光(360～400 nm)与近视的关系进行研究时发现，紫光通过上调近视保护基因EGR1产生抑制近视发展的作用，这一发现支持了户外活动对于近视的保护作用的观点。

3.8 其他治疗方法视力训练结合软性隐形眼镜配戴首先由Kang等[105]提出用于提高视觉敏锐度。他们通过对94例近视人群进行82项视觉训练，持续3个月后发现近视力和远视力相对于基线水平均有提高。

有研究表明眼保健操通过按摩穴位促进眼球血液循环、改善睫状肌副交感神经系统的反应，对延缓近视有一定作用[106]；但也有一些学者认为眼保健操与近视的防控无明显关系。这些研究差异的出现有可能与穴位定位及按摩手法等有关。

4 总结与展望

近视在近些年进展速度之快、辐射范围之广已引起人们强烈关注。科学家们试图从近视的发病机制入手寻求线索，以期待从源头上解决问题，但目前关于这一问题仍众说纷纭，难以得到统一的结论。诚然，近视是遗传和环境等多因素共同作用的结果，对于近视的防控可通过多种方法联合使用，同时加强对近视的宣传和教育工作来实现。相信在全社会的共同努力下，攻克近视这一难题指日可待。