难治性幽门螺杆菌感染的处理：共识和争议

刘文忠

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所(200001)

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)感染是人类最常见的慢性感染，感染可导致不同临床结局，从无症状的慢性活动性胃炎、消化不良、消化性溃疡直至胃恶性肿瘤[包括胃癌和胃黏膜相关淋巴样组织(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤][1]。全球不同人群的Hp感染率不一，目前我国人群感染率仍在35%～55%，造成相当大的疾病负担(burden of diseases)[2]。

一、为什么难治性Hp感染的处理会成为当前Hp研究的热点

随着Hp相关研究的进展，人们对Hp感染的危害已有充分认识。2020年发表的《筛查与根除幽门螺杆菌预防胃癌：台北全球共识》强调，全球>85%的胃癌发生归因于Hp感染，在人群中根除Hp，则大多数胃癌可以预防[3]。因此，目前将Hp视为“共生菌”、“有益菌”的观点已难有市场[4-5]。卫生经济学分析表明，在我国无症状人群中，Hp感染的“筛查和治疗”策略对于预防Hp相关疾病(胃癌、消化性溃疡病和非溃疡性消化不良)具有很高的成本-效益优势[6]。Hp胃炎京都全球共识提出的“治疗所有Hp阳性者，除非有抗衡因素”的观点已被普遍接受[1]。然而，目前临床Hp根除率逐渐下降，影响了Hp感染的防控。目标虽已统一，但具体实施时遇到困难，这就是难治性Hp感染的处理成为当前研究热点的原因[7]。

二、什么是难治性Hp感染

“难治性”(refractory)一词于消化科医师而言并不陌生，“激素难治性溃疡性结肠炎”、“质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)难治性胃食管反流病”、“(PPI)难治性消化性溃疡”等“难治性”疾病已提出多年。上述难治性疾病都有明确的定义，如“PPI难治性胃食管反流病”一般定义为“标准剂量PPI治疗8周无效”，定义中包括药物、剂量和疗程。

“难治性Hp感染”的定义则相对复杂，通常将按照Hp感染处理相关共识推荐的方案治疗失败的Hp感染称为“难治性”[7-9]。共识推荐的方案有多种，组成方案的药物剂量有一定范围，推荐的疗程可以是14 d或10 d。鉴于Hp对抗菌药物耐药等情况，相关共识还会推荐这些方案的选择原则。此外，定义还应考虑根除治疗失败的次数，是1次、2次还是3次治疗失败定义为“难治性”，国内外也尚未统一[7-9]。

因此，被冠以“难治性Hp感染”的患者存在很大的异质性，其中部分感染者还是相对易于根除成功的，如仅1次治疗失败、疗程10 d、选择了高耐药率的抗菌药物，部分感染者则确系难以根除。因此“难治性Hp感染”于前一部分患者而言并不是事实，使用“多次(≥2次)治疗失败的Hp感染”替代“难治性Hp感染”更为客观。

三、造成“难治性Hp感染”的原因

造成“难治性Hp感染”的主要原因是未遵循相关共识推荐(方案、原则)以及Hp对根除方案中抗菌药物的耐药率上升。

1. 遵循Hp感染处理相关共识推荐是提高根除率的关键：Hp感染处理相关共识系基于循证医学证据推荐根除治疗方案和选择方案的原则。共识所推荐的方案，已基于循证医学证据明确其在一定条件下(耐药率、疗程等)的根除率。Graham教授于2007年提出的意向治疗(intention-to-treat, ITT)根除率分级(A级：≥95%，优秀；B级：90%～94%，良好；C级：85%～89%，可接受；D级：81%～84%，差；E级：≤80%，不可接受[10])已被普遍接受。因此，Hp相关共识推荐方案的根除率应至少达到C级(85%～89%)。欧洲Maastricht Ⅳ(2012年)、Maastricht Ⅴ共识(2017年)和我国的第四次(2012年)、第五次(2017年)Hp感染处理共识均参照这一根除率标准进行推荐[11-14]。

尽管一次治疗的根除率可能达不到100%，但通过2次、甚至3次治疗，累积根除率(cumulative eradication rate)可接近100%。累积根除率的概念为100例Hp感染者经过若干次治疗后的总根除率。如推荐治疗方案的根除率为90%，则2次治疗的累积根除率可达99%[第1次治疗：100例×90%=90例根除，第2次治疗：10例×90%=9例根除，(90+9)/100=99%]；如推荐治疗方案的根除率为80%，3次治疗的累积根除率也可达到99%[第1次治疗：80例根除，第2次治疗：16例根除，第3次治疗：3例根除，(80+16+3)/100=99%]。由上述计算结果可知，如遵循相关共识推荐(方案、原则)，3次根除治疗失败者应<1%。

2. 不遵循相关共识推荐是根除治疗失败的主要原因：国内外对临床医师是否遵循相关共识推荐进行Hp根除治疗的专项调查显示，不遵循共识推荐的情况相当普遍。

①欧洲调查结果：由欧洲27个国家参加、成立于2013年的欧洲Hp感染处理注册中心(Euro-pean Registry onHelicobacterpylorimanagement, Hp-EuReg)负责审计Maastricht共识的执行情况。最近该中心发布了相关审计结果，令人意外的是，临床实践中经验性Hp根除治疗不遵循共识推荐的情况相当普遍，如在高耐药率地区应用含克拉霉素、左氧氟沙星的三联疗法、在低根除率的情况下仍采用7 d短疗程、重复应用克拉霉素、左氧氟沙星等，以致总体根除率<85%，达不到可接受的C级[15-16]。

②国内调查结果：国内学者对Hp根除治疗失败≥2次者进行的问卷调查显示，所用方案多数不属于共识推荐方案(在青霉素不过敏的情况下应用克拉霉素+甲硝唑、克拉霉素+左氧氟沙星的抗菌药物组合)，重复应用克拉霉素、左氧氟沙星的现象十分突出[17]。在Hp根除治疗中，选择不恰当的根除方案和抗菌药物组合的处方占30%以上[18]。

3. “难治性Hp感染”是一个伪命题：“难治性Hp感染”的定义一致强调：应用Hp感染处理相关共识推荐的根除方案治疗失败；然而现实调查结果显示，不遵循Hp相关共识推荐是根除治疗失败的主要原因。因此，严格来说，临床实践中的根除治疗失败者多数并不属于“难治性Hp感染”，而是不良医疗行为的结果。

四、“难治性Hp感染”的处理

最近美国胃肠病学会(American Gastroenterol-ogical Association, AGA)发布了处理“难治性Hp感染”的专家评论，基于循证医学证据总结了12条最佳实践建议[7]。该文中对“难治性”的定义是治疗失败1次，这是“难治性Hp感染”定义中最宽松的标准，其作用是提醒临床医师治疗失败1次后就应严格按照相关共识推荐实施根除治疗。事实上，这12条最佳实践建议中的多数条款在我国Hp感染处理共识中已有阐述[13-14]。笔者认为，初次治疗时即应遵循共识推荐，因为“最好的补救方案就是提高初次治疗根除率”。

1. AGA的12条最佳实践建议：这些建议主要是针对根除治疗失败的三大原因，即Hp耐药、抑酸不足、依从性低采取对策，可归类如下。

①针对Hp耐药的建议：了解当地Hp耐药情况和相关根除方案可达到的根除率。了解个体抗菌药物应用史，主要是大环内酯类和左氧氟沙星应用史，包括根除Hp和非根除Hp的应用，如有用药史，应避免应用含克拉霉素、左氧氟沙星方案。尽可能选择含阿莫西林的方案，无严重过敏反应但标记为“青霉素过敏者”可酌情再行青霉素皮试。应用含甲硝唑方案时，应考虑用足剂量(1.5～2.0 g/d，分次服用)并与铋剂联合应用。适当延长根除治疗疗程(至14 d)。

②针对抑酸不足的建议：选择作用较强的和受细胞色素P450酶2C19(cytochrome P450 2C19, CYP2C19)基因多态性影响小的PPI(如艾司奥美拉唑和雷贝拉唑)，适当增加PPI剂量。必要时可选用钾离子竞争性酸阻滞剂(potassium-competitive acid blocker, P-CAB)替代PPI。

③针对依从性低的建议：向患者解释根除方案的药物组成、服用方法以及根除Hp的获益和根除治疗的潜在不良反应。

④其他建议：依从性良好的患者2次根除治疗失败后，可考虑基于药敏试验结果选择抗菌药物。对脆弱(vulnerable)人群如老年人，应仔细权衡根除治疗的获益与不利后果。

2. 在耐药率不明或高耐药率地区，经验性治疗应强调应用含铋剂方案：相关国际共识(2017年Maastricht Ⅴ共识[12]、2016年多伦多共识[19]、2017年美国胃肠病学院(American College of Gastroen-terology, ACG)共识[20])均强调，在耐药率不明或高耐药率地区，经验性治疗应强调使用含铋剂方案。但AGA的12条最佳实践建议并未提及这一观点，实属遗憾！我国第四次和第五次Hp感染处理共识均仅推荐铋剂四联方案[21-22]，对提高我国Hp根除率起到了重要作用，亦为多个相关国际共识所借鉴[7,12,19]。