结肠癌新辅助化疗方案的研究现状

孔庆利，梁志鹏

天津市第四中心医院肝胆胃肠外科 (天津 300140)

目前，完全根治性手术切除是延长结肠癌患者生存时间的主要方式，但由于由肿瘤分期、病理类型等引起的转移灶大小、范围及转移方式具有不可控性，导致单一应用根治手术治疗的效果并不理想[1]。因此，采取有效的方式提高结肠癌患者的手术治疗效果具有重要的意义。随着同步放化疗、放疗联合、新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NACT)等辅助治疗技术的不断开展，多学科综合治疗模式被逐步运用于结肠癌患者的治疗中。NACT可改善局部晚期结肠癌患者的临床分期，提高肿瘤切除率。目前，常用的NACT方案主要为FOLFOX(奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)、Cape OX(奥沙利铂+卡培他滨)、FOLFIRI(伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)等，可有效缩小肿瘤体积并及早杀灭微小转移病灶，从而提高手术治疗效果[2]。但长期用药会导致携带耐药突变的肿瘤细胞亚群逐步占据主导地位，使常规NACT方案治疗效果降低，随之不断出现新的化疗方案以提高治疗效果，如常规方案与靶向药物联用可提高化疗方案的有效性[3]。总之，目前临床治疗结肠癌患者的NACT方案尚无统一标准，尚有更多的NACT方案处于探索阶段。鉴于此，本文就结肠癌NACT方案的研究现状进行综述，以指导临床治疗。

1 NACT的概念和作用

NACT是指在实施局部治疗方法(手术或放疗)前进行全身化疗，以损伤肿瘤细胞，改善肿瘤临床分期，提高病灶的手术切除率，是目前临床治疗中晚期结肠癌患者较为重要的治疗方案。NACT的主要优势表现在：(1)缩小肿瘤体积，改善肿瘤临床分期，利于不可切除病灶转为可切除病灶，从而拓宽手术适应证，提高手术切除率；(2)抑制肿瘤细胞的生物活性，控制或杀灭微小病灶，降低术后复发风险；(3)通过NACT可客观评估患者对化疗药物的不良反应，有助于临床制定合适的术后化疗方案；(4)第一时间抑制肿瘤细胞增殖，减缓术前肿瘤细胞的生长[4-5]。相关研究指出，结肠癌患者接受单纯手术治疗的效果不及术前进行NACT方案干预的效果，这可能与NACT的作用相关，因此，临床可考虑针对中晚期结肠癌患者术前采用NACT方案改善局部分期，进而提高手术治疗效果[6]。目前，NACT方案较多，如FOLFOX、Cape OX、FOLFIRI等方案，其有效性及安全性需进一步进行证实。

2 结肠癌患者的NACT方案

2.1 FOLFOX方案

FOLFOX方案对于结肠癌转移或复发患者具有良好的效果。其中，奥沙利铂可与DNA组成加合物，促使DNA分子内与分子间产生交联，阻断DNA双链的转录与翻译过程，从而使肿瘤细胞凋亡。氟尿嘧啶在进入机体后，可在细胞内转化为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，阻断尿嘧啶核酸转化过程，降低DNA的合成与修复速度，发挥其细胞毒性作用，进而杀灭肿瘤细胞。亚叶酸钙虽无杀伤肿瘤细胞的能力，但无明显用药不良反应，且可强化对腺嘧啶脱氧核苷活性的抑制，阻断DNA的复制，进而强化氟尿嘧啶杀灭肿瘤的效果[7-8]。相关研究发现，FOLFOX联合手术方案可有效降低结肠癌患者的肿瘤标志物及相关因子的表达水平，缓解患者病情[9]。但上述研究具有一定的局限性，如未观察药物的不良反应及术后患者的生存情况等。因此，关于FOLFOX方案的安全性及远期效果还需进一步证实。

2.2 Cape OX方案

Cape OX方案是临床指南中推荐的结肠癌一线化疗方案。其中，卡培他滨属于口服氟代嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物，在机体中可转化为氟尿嘧啶，抑制肿瘤细胞的分裂、干扰RNA及蛋白质的合成，且病灶处药物浓度较高，可对肿瘤组织起到选择性的杀伤效应[10]。奥沙利铂可提高胸苷磷酸化酶的活性，与卡培他滨具有协同作用，可进一步增强卡培他滨的抗肿瘤效果。Cape OX方案服用便捷，可避免静脉给药与导管置入给药给患者带来的痛苦，并降低静脉插管所致的并发症发生风险。相关研究指出，术前辅助Cape OX方案可提高结肠癌患者的手术切除率，延长患者的生存期，临床治疗中晚期结肠癌患者可在术前运用Cape OX方案拓宽手术适应证[11]。包芙蓉等[12]的研究发现，结肠癌患者NACT方案中Cape OX方案的不良反应耐受性优于FOLFOX方案，考虑可能与卡培他滨具有高度选择性，有助于减轻对正常组织的损伤有关，但卡培他滨经肾脏排出，对于肝、肾功能异常的患者其效果暂不可知，仍需深入探讨。

2.3 FOLFIRI方案

FOLFIRI方案是目前临床治疗结肠癌患者的标准化疗方案之一。其中，伊立替康是细胞毒类抗肿瘤药物的半合成衍生物，通过抑制拓扑异构酶Ⅰ抑制DNA复制、转录、重组等进程，进而抑制肿瘤细胞增殖，与亚叶酸钙和氟尿嘧啶联合作用可有效抑制肿瘤细胞的增殖、浸润，并诱导肿瘤细胞凋亡[13]。相关研究指出，应用FOLFIRI方案治疗结肠癌患者具有良好的效果，主要是由于与奥沙利铂类似，伊立替康亦可有效抑制DNA的复制与转录[14]。但关于伊立替康与奥沙利铂的具体机制比较的研究较少，还需深入分析。另有研究比较了FOLFOX、Cape OX及FOLFIRI方案的药物经济，发现经济学效果最优的为FOLFOX方案，可能与药物成本、支付方式等相关[15]。因此，对于结肠癌患者，在制定NACT方案时，可参考方案的疗效、患者医疗费用支付方式等信息。但上述研究均未观察患者的远期生存情况，FOLFIRI方案的治疗远期效果还需延长随访时间进一步证实。

2.4 其他方案

肿瘤细胞具有免疫逃逸的能力，可抑制免疫系统，而化疗药物在杀灭病灶的同时可损害正常细胞的功能，导致肿瘤细胞的耐药性不断增加，进而降低NACT方案的治疗效果。有研究发现，常规化疗药物联合靶向药物可明显提高化疗效果，这可能与靶向药物可识别肿瘤细胞的特有基因所决定的特征性位点，并与之结合，抑制肿瘤细胞的复制、降低转移发生率等有关[16]。目前，治疗结肠癌患者的靶向药物以西妥昔单抗、贝伐珠单抗等为主，且均取得了一定的治疗效果。相关研究指出，贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶的NACT方案可提高结肠癌患者的手术效果，这可能与贝伐珠单抗可减少肿瘤血流灌注、血容量及循环内皮细胞等相关[17]。此外，有研究发现，FOLFOX方案联合西妥昔单抗新辅助治疗大肠癌肝转移患者可提高手术切除率，且安全性较高，这为结肠癌患者NACT方案的应用提供了新的思路[18]。但常规化疗方案联合靶向药物的远期效果还需进一步证实，且临床仍应挖掘其他可治疗结肠癌患者的NACT方案，为今后结肠癌患者NACT方案的运用提供更多的选择。

3 小结

NACT是在常规术后辅助化疗的基础上发展而来的术前治疗模式，适用于中晚期结肠癌患者，是重要的围手术期辅助治疗方法。目前，常用的NACT方案包括FOLFOX、Cape OX、FOLFIRI等，各种方案对提高手术切除率均有一定的作用，但在化疗过程中可能会存在药物耐药性，导致治疗延误的情况，因而NACT方案的远期效果仍需深入探讨。随着靶向药物的不断研发，化疗药物与靶向药物联合运用的NACT方案可明显提高化疗药物的有效性，靶向药物将成为NACT方案的研究重点。我们建议今后临床采用NACT方案时正确认识其优缺点，对结肠癌患者采取个体、有效、安全、经济的NACT方案，积极改善患者预后。