细胞外分泌蛋白抑瘤素M 在宫颈癌中的研究进展

杨芊蕙，崔李宁

作者单位： 315211 宁波，宁波大学医学院（杨芊蕙）；宁波市第一医院（崔李宁）

抑瘤素 M（OSM）是 Zarling 等[1]研究发现的一种对A375 黑色素瘤细胞生长有抑制作用的细胞外分泌蛋白。OSM来自于白介素6（IL-6）家族，它在调节细胞生长分化、基因的表达及细胞存活等方面有着显著作用。它主要由T 淋巴细胞、中性粒细胞和巨噬细胞分泌，最初是作为抗癌剂引入的。然而，在某些情况下，它会促进癌症进展[2-3]。目前国内外对OSM的研究热情仍很高，其具体的作用及相关机制仍有极大的研究空间。在各路学者的不懈研究下，OSM在肿瘤发生发展中起到的作用逐渐得到了揭示，其在不同肿瘤细胞中表达出不同的特异性。本文主要是对近年来OSM 在宫颈癌中的研究进行归纳总结，探讨OSM与宫颈恶性肿瘤的关系以及其在宫颈恶性肿瘤临床诊断及治疗中的意义。

1 OSM 的结构、受体和功能

OSM 是一种多效性细胞因子。OSM基因位于染色体 22q12.2，其转录受 C/EBP 和 gc 富元素调控，受 STAT 刺激。因此，包括 IL-2、IL-3、GM-CSF 和 EPO 在内的STAT5激活因子导致OSM表达升高[4]。

研究表明OSM的功能实现与OSM受体（OSMR）密切相关。OSM 经由OSMR介导使细胞内的信号蛋白分子激动活化，从而促成相关的功能表达。OSM可以与 I 型或 II 型受体复合物相互作用。I型受体复合物包括LIF受体（gp130/LIFR的分子）和gp130；II型受体复合物包括OSM 受体（gp130/OSMR 的分子）和gp130[5]。OSMR 广泛表达于多种细胞，如卡波氏肉瘤、黑色素瘤及乳腺恶性肿瘤等[6]。有学者在2007 年的一项研究中证实了 OSMR 在宫颈恶性肿瘤组织中的表达是显著增高的[7]。由此可知OSM-OSMR 信号在宫颈恶性肿瘤的进展中有着重大影响。

OSM 在多种细胞系和组织中诱导可调节细胞外基质重构、炎症、分化、获得CSC标记物、耐药和增强转移能力[6,8]。OSM 通过刺激内皮细胞产生趋化因子，诱导中性粒细胞的趋化和黏附而发挥促炎作用[9]。虽然OSM 主要以促肿瘤成分而为人所知，但它在多种癌细胞中可作为一种抗增殖因子[10]。OSM 具有抑制增殖的特性，可作为一种有效的治疗靶点。

2 OSM 与信号通路

OSM 可通过多种信号通路发挥其功能，如 JAK/STAT 通路、ERK1/ERK2、c-JNK、p38、PKCd 和 PI3K/Akt 通路。如前所述，OSM被认为是STAT5 的有效激活剂。Hintzen 等[11]在人类 OSMR 中发现了 STAT5 招募位点的双酪氨酸基元（Tyr837、Tyr839）。JAK2 是 STAT5 的直接激活因子之一，在其他细胞因子受体中也可以看到。与STAT5 不同，STAT1和 STAT3 具有不同的激活机制。虽然STAT1 通过 OSMR 的磷酸化可以以一种受体酪氨酸基序独立的方式启动，但JAK1 对其激活至关重要[11]。而在STAT3通路中，细胞内两个保守的酪氨酸基序（Tyr917、Tyr945）参与了 STAT3 的激活[11-12]。有研究提出，在激活STAT3 通路后，OSM可以使其在宫颈恶性肿瘤细胞中呈现高磷酸化，从而实现对肿瘤进展的影响[13-14]。此外，OSM 还参与了STAT6 的激活，这一功能之前被认为是由IL-4 和IL-13 引起的。

3 OSM 与肿瘤

3.1 OSM 的抑制肿瘤作用 Li 等[15]通过MEK/ERK 信号通路证明了在MDAMB231 细胞中OSM的生长抑制活性。此外，OSM 通过提高mRNA 水平和蛋白稳定性来增强CDK抑制剂p21 和p27 的表达。OSM 介导的E3 连接酶的降解参与了p27 的稳定。两种CDK 抑制蛋白的积累和对细胞周期蛋白A 表达的抑制可能解释了细胞因子广泛而有效的抗增殖作用[16]。另外，有研究表明软骨肉瘤中肿瘤环境中OSM水平的增强降低了肿瘤的增殖，增加了细胞凋亡。OSM 通过JAK3/STAT1 轴对高级别软骨肉瘤发挥细胞毒性作用[17]。并且对人肝恶性肿瘤细胞的研究表明，OSM可诱导SMMC-7721 细胞分化和凋亡，降低细胞存活率[18]。

3.2 OSM的促进肿瘤作用 OSM被认为是一种肿瘤相关的细胞因子，在各种癌症患者或动物模型的血清和肿瘤部位都检测到高浓度的 OSM。在结肠恶性肿瘤、胰腺恶性肿瘤、骨髓瘤、脑瘤、CLL和肝母细胞瘤中检测到OSM过表达，并与疾病进展相关[19-24]。

OSM在肿瘤的增殖生长方面有着积极的正向作用。多项研究表明，OSM 通过OSMR和STAT3 信号通路增进细胞生长。两个OSM 相关受体的激活与细胞增殖和免疫反应的调节有关。Guo 等[25]通过分析胶质母细胞瘤中与OSM受体活性相关的基因，发现OSMR 可能是进展性恶性肿瘤和患者总体生存的预后因素。OSMOSMR 通过 STAT3/FAK/Src 信号通路对胶质母细胞瘤的增殖也做出了巨大贡献[26]。这种细胞表面细胞因子受体在晚期鳞状细胞癌和胃肿瘤中也过表达[27]。

另外有研究表明，OSM通过刺激宫颈恶性肿瘤细胞，使血管内皮生长因子、缺氧诱导因子-2 等相关因子的表达显著增加，进而在肿瘤血管新生方面起着积极作用[27-28]。更有研究提出，宫颈肿瘤细胞的迁徙和侵袭可以受一些蛋白通路所调节，而其中的某些通路与 OSMOSMR 信号密切相关。TGM2/整合素 5 1/纤维连接蛋白通路便是其中的一员，经由OSM OSMR 信号的激活，此通路在一定程度上促进了肿瘤的进展[29]。

4 OSM 与宫颈癌

虽然自实施宫颈癌“三阶梯”筛查方案以来，宫颈恶性肿瘤的发病率和死亡率一直在下降，但这一疾病仍然是全世界女性癌症死亡的主要原因之一[30]。现已发现宫颈恶性肿瘤的发生与反复、持续高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染密切相关[31]。但是只有HPV 感染尚不能让宫颈正常细胞转变为肿瘤细胞[32]。

目前的治疗方法几十年来都没有改变，晚期疾病的存活率仍然很低[33]。所以为了开发新的治疗方法，进一步研究了解宫颈恶性肿瘤进展的分子机制是很重要的。宫颈恶性肿瘤发生的一个关键特征是基因组不稳定，这是由增殖的上皮细胞中HPV癌基因表达失调引起的[34-35]。晚期宫颈恶性肿瘤中常见的基因组失衡是5p 染色体拷贝数增加[13,36]。

有研究者通过阵列比较基因组杂交（CGH）技术选出了表达水平与基因拷贝数显著相关的癌基因：OSMR；同时对110份宫颈鳞状细胞癌原发标本的组织芯片进行了进一步的荧光原位杂交检查，结果显示OSMR对患者的总体生存率有负面作用，且不受肿瘤分期的影响[13]。由于OSMR拷贝数在大部分SCCs中增加，且拷贝数增加与不良临床结果相关，该基因是一种潜在的预后生物标志物。OSM 与OSMR 的结合促进肿瘤细胞的迁徙及侵袭，从而影响宫颈癌的产生、进展及预后。OSM在宫颈恶性肿瘤中的功能与作用机制得到了进一步的阐述，也为研究OSM在宫颈癌靶向治疗中的作用奠定了基础。

在宫颈恶性肿瘤治疗方案的制定上，临床医生需要结合肿瘤分期、患者情况及医疗条件等各方面来整体评估，实现个体化治疗。一般采用手术和放射性治疗为主、化疗为辅的综合治疗。50 多年来，放射性治疗是局部晚期宫颈恶性肿瘤的标准化治疗方法，但在仅接受放射治疗后，晚期FIGO ＞IIB 的患者仅有35%～45%被治愈[37-39]。根据1999 年起的欧洲临床指南，局部晚期宫颈恶性肿瘤（FIGO＞IIB）需同时接受以顺铂为基础的同步放化疗（CCRT）来减少复发率及病死率，但部分患者的治疗耐药是一个主要的临床挑战。国外有学者研究分析 OSM 刺激对CRRT 诱导的细胞死亡的影响，发现OSM 预先处理过的STAT3 依赖的宫颈癌细胞对顺铂为主的CCRT 的反应性有所增加[40]。这为临床上改善宫颈恶性肿瘤放化疗的敏感性提供了新的切入点。

5 总结

综上所述，OSM通过与OSMR的结合来实现它在宫颈恶性肿瘤上的作用。而它在宫颈癌细胞上的作用是多种多样的，它既能促进肿瘤细胞的增殖、迁徙和侵袭，也能增加其对放化疗的敏感性。作为一种具有多种生物活性的细胞外分泌蛋白，OSM 的作用及功能还有继续被发现和更新的可能，需要研究者继续深入研究与探索。随着研究成果的陆续出炉，OSM及其相关制品在以后宫颈恶性肿瘤的诊断、治疗及随访中的重要性将不断提高，并将为临床治疗带来更多的益处。